Раствор для инфузий прозрачный, бесцветный. 100 мл золедроновой кислоты моногидрат 5.33 мг, что соответствует содержанию золедроновой кислоты безводной 5 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор резорбции костной ткани. Бисфосфонат.
Фармакологическое воздействие
Ингибитор резорбции костной ткани, бисфосфонат. Золедроновая кислота относится к классу аминобисфосфонатов, воздействует в основном на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани. Селективное воздействие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани.
После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется в основном в местах ремоделирования костной ткани.
Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте считается фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается способность других механизмов действия лекарства. Продолжительный период действия лекарства определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.
При использовании Акласты у заболевших с постменопаузным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра менее - 2.5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов на 70% к концу 3 года лечения, а также уменьшение риска развития одного или более новых/повторных переломов и умеренных/тяжелых переломов позвонков на 60-70%. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении Акластой достигалось снижение риска развития вертебральных переломов на 61%. При лечении Акластой относительный риск развития невертебральных переломов любой локализации, (включая переломы фаланг пальцев и костей лицевой части черепа) снижалось на 33% соответственно. При использовании Акласты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани поясничных позвонков, бедренной кости в целом, шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем на 6.9%, 6% , 5% и 3.2%, соответственно.
На фоне терапии Акластой в течение 1 года у заболевших с остеопорозом наблюдалось снижение уровня костного изофермента ЩФ, N-терминального пропептида коллагена I типа (PINP) и β-С-концевых телопептидов крови до пременопаузного уровня. При повторных введениях лекарства в течение 3 лет не было отмечено дальнейшего снижения в крови уровня маркеров ремоделирования кости.
Использование Акласты в течение 3 лет существенно снижало темпы потери роста у пациенток, а также способствовало повышению физической активности у женщин в постменопаузе с остеопорозом и переломами позвонков.
При лечении Акластой у пациентов с костной болезнью Педжета отмечался статистически убедительный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация уровня костного обмена и концентрации ЩФ в плазме крови. Препарат также высоко полезен у пациентов, получавших раньше лечение пероральными бисфосфонатами. Установлено, что у большинства заболевших при использовании золедроновой кислоты терапевтический ответ сохраняется в течении всего периода лечения (около 2 лет).
Выраженное уменьшение болевого синдрома на 6 месяце после однократного введения Акласты в дозе 5 мг сравнимо с анальгетическим эффектом ризедроната в дозе 30 мг/сут.
У пациентов с постменопаузным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние правильной кости, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению правильной трабекулярной архитектоники кости.
На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции показано, что золедроновая кислота существенно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости, дозозависимо понижает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной, так и в кортикальной (Гаверсовой) кости, не вызывая образования волокнистой кости и аберрантной аккумуляции остеоида. За исключением высокого антирезорбтивного действия, воздействие золедроновой кислоты на кость сходно с таковым для других бисфосфонатов.
Данные по фармакокинетике получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам.
Фармакокинетические параметры не зависят от дозировки лекарства. После начала инфузий Акласты концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузий, далее надлежит быстрое уменьшение концентрации на 10% от пика после 4 ч и на менее чем 1% от пика после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от Cmax. Золендроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение лекарства из системного кровотока с T1/2 0.24 ч (α-фаза) и 1.87 ч (β-фаза) и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч (γ-фаза). Быстрое снижение концентрации лекарства (α- и β-фазы) в плазме крови вероятно связано с быстрым распределением золедроновой кислоты в костной ткани и выведением ее почками. Не отмечено кумуляции лекарства при повторных введениях каждые 28 дней.
Золедроновая кислота не подвергается метаболизму, выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозировки. Остальное количество лекарства связывается исключительно с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты обратно из костной ткани в системный кровоток и выведение почками. Общий плазменный клиренс лекарства составляет 5.04±2.5 л/ч и не зависит от дозировки, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Показано, что вариабельность плазменного клиренса золедроновой кислоты у одного и того же пациента и у разных пациентов составляет соответственно 36% и 34%. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузий, но не влияет на биодоступность.
Связывание золедроновой кислоты с белками плазмы невысокое (43-55%) и не зависит от ее концентрации.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в обследование.
Небольшое наблюдаемое увеличение биодоступности (30-40%) при нарушении функции почек от легкой до умеренной степени, по сравнению с пациентами с правильной функцией почек, и отсутствие кумуляции лекарства при многократном введении независимо от функции почек позволяют считать, что нет необходимости корректировать дозировки золедроновой кислоты при легком (КК 50-80 мл/мин) и умеренном (КК 30-50 мл/мин) нарушении функции почек.
Препарат вводят в виде в/в инфузий. Перед введением Акласты надлежит обеспечить адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов, получающих терапию диуретиками. Для лечения постменопаузного остеопороза рекомендуемая дозировка Акласты составляет 5 мг (1 флакон - 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациенткам с остеопорозом надлежит дополнительно назначить препараты кальция и витамина D. Продолжительность применения лекарства определяется врачом индивидуально в зависимости от состояния пациентки с постменопаузным остеопорозом.
Для лечения костной болезни Педжета предлогается однократное в/в введение лекарства в дозе 5 мг. Т.к. костная болезнь Педжета характеризуется высоким уровнем костного обмена, всем пациентам с этим заболеванием предлогается принимать суточную норму кальция и витамина D в течение первых 10 дней после введения Акласты.
Повторное лечение Акластой костной болезни Педжета. После первого введения Акласты наблюдается длительный период ремиссии. В настоящее время специальных данных по проведению повторного лечения костной болезни Педжета не есть. Но способность повторного введения Акласты может быть рассмотрена в случае обнаружения у заболевших рецидива заболевания на основании следующих критериев: отсутствие нормализации уровня сывороточной ЩФ, повышение ее уровня в динамике, а также наличия клинических признаков болезни Педжета, обнаруживаемых при медицинском обследовании спустя 12 месяцев после введения первой дозировки Акласты.
Пациентам с нарушениями функции почек при КК > 30 мл/мин не требуется коррекции дозировки лекарства. Акласту не предлогается использовать у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК< 30 мл/мин) в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения лекарства у этой категории пациентов.
Пациентам с нарушениями функции печени не требуется коррекции дозировки лекарства. Поскольку биодоступность, распределение и выведение имеют сходный характер у заболевших приклонного возраста и более молодых пациентов, пожилым пациентам в возрасте 65 лет и старше не требуется коррекции дозировки лекарства.
Правила проведения инфузии
При подготовке и проведении инфузий надлежит соблюдать правила асептики.
Раствор Акласты не надлежит смешивать или вводить одновременно с любыми иными лекарственными лекарствами. Для введения раствора Акласты всегда надлежит использовать отдельную систему для инфузий.
Введение лекарства надлежит проводить с помощью клапанной инфузионной системы, обеспечивающей постоянную скорость инфузии, в течение не менее 15 мин. После вскрытия флакона раствор химически и физически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С.
Раствор Акласты желательно использовать непосредственно после вскрытия флакона. Неиспользованный сразу раствор возможно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч. В случае если раствор охлажден, перед введением его надлежит выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.
Побочное воздействие
Наиболее часто отмечались следующие нежелательные реакции длительностью зачастую не более 3 дней после введения лекарства: лихорадка (18.1%), миалгии (9.4%), гриппоподобный синдром (7.8%), артралгии (6.8%), головная боль (6.5%). Большинство указанных реакций были слабо или умеренно выраженными. При повторном введении лекарства пациенткам с постменопаузным остеопорозом выраженность нежелательных реакций существенно уменьшалась.
Оценка частоты развития нежелательных реакций, вероятно связанных с применением лекарства: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); иногда (> 1/1 000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1 000).