Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде белой или бледно-желтой массы, почти без запаха.
1 фл. 1 мл готового р-ра альтеплаза 50 мг 1 мг.
Вспомогательные вещества: L-аргинин, фосфорная кислота, полисорбат 80.
Растворитель: стерильная вода д/и (50 мл). непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ, в РФ принято написание международного наименования - алтеплаза.
Клинико-фармакологическая группа: Тромболитик - тканевой активатор плазминогена.
Фармакологическое воздействие
Тромболитик. Рекомбинантный человеческий тканевой активатор плазминогена, гликопротеин, непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. При в/в введении препарат относительно неактивен в системном кровотоке. Активируется после связывания с фибрином, индуцируя превращение плазминогена в плазмин, что приводит к растворению фибринового сгустка.
Использование Актилизе в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в введением гепарина более чем у 40 000 пациентов с острым инфарктом миокарда привело к снижению 30-дневной смертности (6.3%) по сравнению с применением стрептокиназы (1.5 млн. ед. в течение 60 мин) одновременно с п/к или в/в введением гепарина (7.3%).
Показано, что через 60 мин и 90 мин тромболизиса у пациентов, получавших Актилизе, выявлялась более высокая частота восстановления проходимости сосудов в зоне инфаркта, чем при применении стрептокиназы. Через 180 мин после начала терапии и позже различий в частоте проходимости сосудов не отмечено.
При применении Актилизе отмечалось снижение 30-дневной смертности после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитическую терапию.
При применении Актилизе снижается высвобождение фермента α-гидроксибутират-дегидрогеназы (HBDH). У пациентов, получавших Актилизе, по сравнению с пациентами, не получающими тромболитическую терапию, отмечается менее значительное повреждение общей функции левого желудочка сердца и меньшая выраженность регионарных нарушений подвижности стенок левого желудочка.
Использование Актилизе в дозе 100 мг в течение 3 ч у пациентов с инфарктом миокарда (в случае начала терапии в течение 6-12 ч после появления симптомов), приводило к снижению 30-дневной смертности по сравнению с плацебо. Лечебный результат у пациентов с подтвержденным инфарктом миокарда отмечался и в тех случаях, когда лечение начиналось в течение 24 ч после появления симптомов.
У пациентов с острой массивной эмболией легочной артерии, сопровождающейся неустойчивой гемодинамикой, использование Актилизе приводит к быстрому уменьшению размеров тромба и снижению давления в легочной артерии, но данные о смертности отсутствуют.
При применении лекарства при ишемическом инсульте (в первые 3 ч после начала симптомов), установлено более частое достижение благоприятного результата (отсутствие нарушений дееспособности пациентов или минимальная степень выраженности этих нарушений) по сравнению с плацебо. В случае начала терапии в более поздние сроки эффективность лекарства снижается. Результаты мета-анализа всех пациентов, получавших терапию в течение первых 3 ч после начала инсульта, подтвердили наличие положительного эффекта алтеплазы.
Несмотря на увеличенный риск серьезных и даже фатальных внутричерепных кровоизлияний вероятность развития благоприятного исхода терапии по сравнению с плацебо составила 14.9% (95%-доверительные интервалы: 8.1% и 21.7%). Эти данные не позволяют сделать определенный вывод в отношении влияния терапии на смертность. Соотношение польза/риск в случае применения алтеплазы в течение 3 ч после начала инсульта (с учетом приведенных выше предостережений) в целом возможно считать благоприятным, хотя данные исследований не позволяют сделать однозначный вывод в отношении влияния терапии на смертность. Мета-анализ всех имеющихся клинических данных показывает, что алтеплаза менее эффективна у пациентов, лечение которых начинается через 3-6 ч после начала симптомов, по сравнению с терапией, предпринимаемой в первые 3 ч после развития клинических проявлений. При этом риск осложнений терапии инсульта в первом случае более высокий, что приводит к неблагоприятному итогу соотношения польза/риск. Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина использование алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению уровня циркулирующего фибриногена (где-то до 60% через 4 ч), который к 24 ч, в основном, повышается более чем на 80%. Концентрации плазминогена и альфа-2-антиплазмина через 4 ч уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных уровней, и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у незначительного числа пациентов.
Актилизе быстро выводится из кровотока и метаболизируется, главным образом, в печени. Плазменный клиренс лекарства составляет 550-680 мл/мин. T1/2 в α-фазе составляет 4-5 мин. Через 20 мин в плазме будет находиться менее 10% от первоначального количества лекарства.
Для оставшегося количества лекарства T1/2 в β-фазе составляет около 40 мин.
Диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно (в частности, ангиографией легочной артерии или неинвазивными методами, в частности, томографией легких).
Клинические исследования в отношении смертности и отдаленных результатов лечения легочной эмболии не проводились;
Актилизе надлежит использовать как возможно ранее от момента появления симптомов. При инфаркте миокарда при 90-минутном (ускоренном) режиме дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после развития симптомов, препарат прописывают в дозе 15 мг в/в струйно, затем - 50 мг в виде в/в инфузии в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозировки 100 мг. У пациентов с массой тела менее 65 кг дозу лекарства надлежит рассчитывать в зависимости от массы тела. Вначале препарат прописывают в дозе 15 мг в/в струйно, затем - 750 мкг/кг массы тела (максимально 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 500 мкг/кг (максимально 35 мг) в течение 60 мин. При инфаркте миокарда при 3-часовом режиме дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 ч и 12 ч после развития симптомов, препарат прописывают в дозе 10 мг в/в струйно, затем - 50 мг в виде в/в инфузии в течение первого часа, с последующей в/в инфузией 10 мг в течение 30 мин до достижения в течение 3 ч максимальной дозировки 100 мг. У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная дозировка не должна превышать 1.5 мг/кг. Рекомендуемая наибольшая дозировка Актилизе при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.
Вспомогательная противосвертывающая терапия показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим международным рекомендациям. При тромбоэмболии легочной артерии Актилизе вводят в суммарной дозе 100 мг в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при применении следующего режима дозирования: сначала препарат прописывают в дозе 10 мг в/в струйно в течение 1-2 мин, затем - 90 мг в/в капельно в течение 2 ч. У пациентов с массой тела менее 65 кг общая дозировка не должна превышать 1.5 мг/кг массы тела. Вспомогательная терапия: после применения Актилизе, если АЧТВ превышает ВГН менее чем в 2 раза, надлежит назначить (или продолжить) инфузионное использование гепарина.
Дозировка гепарина должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50-70 сек (значения должны превышать исходный уровень в 1.5-2.5 раза). При ишемическом инсульте рекомендуемая дозировка составляет 0.9 мг/кг (максимально 90 мг), в виде в/в инфузии в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозировки лекарства, составляющей 10% от величины суммарной дозировки.
Терапия должна быть начата как возможно быстрее после появления симптомов (желательно в течение 3 ч). Вспомогательная терапия: безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой в первые 24 ч после начала симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим в первые 24 ч после начала терапии Актилизе применения ацетилсалициловой кислоты или в/в введения гепарина надлежит избегать. Если использование гепарина требуется по другим показаниям (в частности, для предупреждения тромбоза глубоких вен), его дозировка не должна превышать 10 000 ME в день, при этом препарат вводится п/к.
Правила приготовления раствора для инфузий Для получения конечной концентрации алтеплазы, составляющей 1 мг/мл, во флакон Актилизе, содержащий лиофилизат (50 мг), надлежит добавить весь объем прилагаемого растворителя (50 мл). После разведения полученный раствор вводят в/в.
Не предлогается дальнейшее разведение полученного раствора стерильным физиологическим раствором (0.9%) ниже минимальной концентрации алтеплазы 0.2 мг/мл, поскольку вероятно помутнение раствора. Полученный первоначально раствор запрещено в дальнейшем разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, в частности, декстрозы.
Препарат Актилизе запрещено смешивать с иными лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для в/в введения.
Побочное воздействие
Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе, считается кровотечение (>1/100, ≤ 1/10: массивные кровотечения; >1/10: любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина. Вероятно развитие кровотечения в любой части или полости тела, которое может привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти.
Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, возможно разделить на две основные категории: - наружное кровотечение (в основном, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов); - внутренние кровотечения в любой части или полости тела. С внутричерепными кровотечениями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.
Случай эмболизации кристаллами холестерина, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на отдельном сообщении. В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда число пациентов с эмболией легочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0-3 ч от момента появления симптомов этих заболеваний), было очень малым. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием незначительного объема выборки.