Таблетки 1 таб. резерпин 100 мкг дигидралазина сульфат (гидратированный) 10 мг гидрохлоротиазид 10 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, крахмал кукурузный, магния стеарат, тальк, динатрия эдетат.
Клинико-фармакологическая группа: Антигипертензивный препарат.
Фармакологическое воздействие
Адельфан-Эзидрекс представляет собой комбинацию трех антигипертензивных компонентов, имеющих различные точки приложения своего действия и взаимно дополняющих антигипертензивные эффекты друг друга.
Резерпин вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических нервов и в ЦНС. Вследствие этого возможность депонировать катехоламины нарушается на довольно продолжительный период времени.
Истощение запасов катехоламинов приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, что, в свою очередь, приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин понижает повышенное АД и ЧСС. Кроме того, резерпин вызывает седативный результат. Резерпин истощает и запасы других нейромедиаторов, в т.ч. серотонина, допамина, нейропептидов и адреналина в центральных и периферических нейронах. Эти эффекты резерпина могут играть роль в реализации его фармакологических эффектов и антигипертензивного действия. После приема резерпина внутрь его антигипертензивный результат развивается медленно; максимум действия достигается только через 2-3 недели и поддерживается в течение длительного времени.
Дигидралазина сульфат - артериальный вазодилататор, понижает тонус гладкой мускулатуры артериальных сосудов (как правило артериол) и понижает ОПСС. Механизм этого действия на клеточном уровне остается неясным. В большей степени сосудистое сопротивление снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени - в сосудах кожи и скелетных мышц. Если снижение АД не носит выраженного характера, кровоток в расширенном кровеносном русле в целом усиливается. Преимущественное расширение артериол, а не венул, понижает выраженность ортостатической гипотензии и способствует повышению сердечного выброса. Расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в большей степени диастолического, чем систолического), сопровождается рефлекторным увеличением ЧСС, ударного объема и сердечного выброса.
Рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса может быть нивелировано за счет комбинирования дигидралазина с резерпином, который подавляет симпатическую нервную систему.
Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик - воздействует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счет антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na+Cl-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода.
У заболевших с правильной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного применения гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг. Увеличение экскреции с мочой натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение калийуреза зависят от дозировки гидрохлоротиазида. После приема лекарства внутрь диуретический и натрийуретический эффекты начинаются через 1-2 ч, достигают максимума через 4-6 ч и продолжаются в течение 10-12 ч. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объема циркулирующей плазмы, сердечного выброса и системного АД. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон.
При длительном использовании гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счет уменьшения ОПСС. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объема плазмы и увеличение активности ренина плазмы.
Всасывание
Резерпин быстро всасывается после приема внутрь. Системная биодоступность составляет 50%. Дигидралазин быстро всасывается после приема внутрь. В плазме крови дигидралазин находится как правило в форме неизмененного дигидралазина и гидразоновых веществ, образующихся в результате метаболизма основного вещества. Где-то 10% дигидралазина находится в плазме крови в форме гидралазина. Гидрохлоротиазид после приема внутрь всасывается на 60-80%. Tmax в плазме крови - 1.5-3 ч. Изменения всасывания под действием приема пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида где-то пропорциональна величине дозировки. При регулярном приеме дигидралазина его фармакокинетика не изменяется.
Распределение
Относительный Vd резерпина составляет в среднем 9.1 л/кг (колебания от 6.4 до 11.8 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет более 96% (альбумины и липопротеины). Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови - 40-70%. Vd в конечной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).
Метаболизм
Резерпин метаболизируется в кишечнике и печени. Основными метаболитами являются метилрезерпат и триметоксибензойная кислота. Дигидралазин метаболизируется в значительной степени путем окисления (с образованием гидразонов) и ацетилирования. Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом считается 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.
Выведение
Выведение резерпина и его метаболитов из плазмы крови происходит в две фазы: T1/2 в α-фазе составляет 4.5 ч; T1/2 в β-фазе - 271 ч. Среднее значение T1/2 неизмененного вещества составляет 33 ч. Общий клиренс резерпина составляет в среднем 245 мл/мин. В течение первых 96 ч после приема внутрь 8% дозировки выводится почками, главным образом в виде метаболитов, и 62% - через кишечник, как правило в неизмененном виде. T1/2 неизмененного дигидралазина составляет в среднем 4 ч. Общий клиренс составляет в среднем 1450 мл/мин. После приема внутрь около 46% принятой дозировки выводятся в течение 24 ч, как правило в виде метаболитов, как правило через кишечник. Около 0.5% принятой дозировки обнаруживается в моче в виде неизмененного вещества.
Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: T1/2 в α-фазе составляет 2 ч, T1/2 в β-фазе - около 10 ч. У пациентов с правильной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозировки выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пожилых заболевших и заболевших с нарушением функции почек клиренс гидрохлоротиазида значительно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых заболевших, по-видимому, связано со снижением функции почек. У заболевших циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается. У пожилых заболевших и заболевших с нарушением функции почек средние терапевтические дозировки Адельфана-Эзидрекс могут быть ниже, чем у более молодых заболевших с правильной функцией почек.
У заболевших с нарушениями функции почек и/или печени может наблюдаться кумуляция дигидралазина. У заболевших с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что но компенсируется увеличением его выведения через кишечник. В этих случаях во избежание кумуляции резерпина в организме требуется коррекция разовой дозировки Адельфана-Эзидрекс или увеличение интервалов между приемами, с учетом динамики АД и переносимости.
Препарат принимают во время еды и запивают водой. Дозу лекарства надлежит подбирать индивидуально.
Лечение начинают с назначения минимальной дозировки, которую возможно постепенно (не чаще чем через каждые 2-3 недели) повышать, в зависимости от ответа больного на лечение. Суточная дозировка составляет зачастую 1-3 таб. Наибольшая суточная дозировка - 3 таб. Кратность приема лекарства - 2-3 раза/сут.
Если адекватного контроля артериального давления достичь не удается, надлежит пересмотреть лечение и, вероятно, перейти на препарат другой фармакологической группы (бета-адреноблокатор, блокатор медленных кальциевых каналов, ингибитор АПФ).
У заболевших приклонного возраста, а также у заболевших с нарушением функции печени разовую дозу лекарства или интервал между его назначениями надлежит устанавливать с осторожностью, с учетом требуемого клинического ответа на лечение и переносимости.
Побочное воздействие
Компоненты Адельфана-Эзидрекс присутствуют в нем в более низких дозах, по сравнению с дозами тех же препаратов, назначаемых для лечения артериальной гипертензии по отдельности. Несмотря на то могут наблюдаться следующие нежелательные явления, которые характерны для отдельных компонентов лекарства.
Использовались следующие критерии оценки частоты встречаемости нежелательных явлений: понятие "часто" употребляют в случае, если нежелательные явления отмечаются более чем у 10% пациентов; понятие "иногда" - у 1-10%, понятие "редко" - у 0.001-1%, понятие "в отдельных случаях" - менее чем у 0.001% пациентов.
Резерпин