Капсулы с модифицированным высвобождением твердые желатиновые, непрозрачные, с красно-коричневой крышечкой и корпусом цвета слоновой кости.
Состав оболочки капсул: желатин, титана диоксид, железа оксид желтый (краситель), железа оксид красный (краситель).
1 капсула содержит: таблетка ацетилсалициловой кислоты белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гладкими краями, ацетилсалициловая кислота 25 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный высушенный, кремния диоксид коллоидный, алюминия стеарат, сахароза, акации камедь, титана диоксид, тальк. Пеллета дипиридамола желтого цвета. дипиридамол 200 мг.
Вспомогательные вещества: винная кислота (сферическая), винная кислота (порошок), повидон (Коллидон 25), сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, гипромеллозы фталат HP 55, гипромеллоза, глицерола триацетат (Триацетин), диметикон 350, стеариновая кислота, тальк, аравийская камедь, вода очищенная (улетучивается), изопропанол (улетучивается), этанол 96% (улетучивается).
Клинико-фармакологическая группа: Антиагрегант.
Фармакологическое воздействие
Антиагрегант. Ацетилсалициловая кислота инактивирует в тромбоцитах фермент циклооксигеназу, и таким образом предупреждает образование тромбоксана А2 - мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Дипиридамол ингибирует захват аденозина в эритроцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках in vivo и in vitro; ингибирование достигает максимально 80% и в терапевтических концентрациях (0.5-2 мкг/мл) считается дозозависимым. Как следствие, происходит локальное повышение концентрации аденозина, который воздействует на А2-рецепторы тромбоцитов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов, и, таким образом, увеличивает уровень ц-АМФ тромбоцитов. Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу (ФДЭ) в различных тканях. До тех пор, пока ингибирование ц-АМФ-ФДЭ слабое, терапевтические концентрации ингибируют ц-ГМФ-ФДЭ, и, следовательно, способствуют увеличению ц-ГМФ под влиянием РФВЭ (релаксирующего фактора, выделяемого из эндотелия, идентифицируемого как NO). Аденозин не оказывает сосудорасширяющего эффекта, что считается одним из механизмов, благодаря которому дипиридамол вызывает расширение сосудов. Дипиридамол стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина эндотелием.
Дипиридамол уменьшает тромбогенность субэндотелиальных структур, увеличивая концентрацию защитного медиатора 13-ГОДЕ (13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты). Таким образом, в ответ на различные стимуляторы, в частности, ТАФ, коллаген и АДФ, подавляется агрегация тромбоцитов. Уменьшение агрегации тромбоцитов приводит к нормализации потребления аденозина тромбоцитами. Если ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, то дипиридамол дополнительно тормозит активацию и адгезию тромбоцитов. Поэтому от комбинации этих двух лекарственных средств возможно ожидать дополнительного эффекта.
Между пеллетами дипиридамола с замедленным высвобождением и ацетилсалициловой кислотой не существует значимого фармакокинетического взаимодействия. Поэтому фармакокинетика лекарства характеризуется фармакокинетикой отдельных компонентов.
Дипиридамол
Большинство данных по фармакокинетике получены в исследованиях на здоровых добровольцах.
Для дипиридамола характерна линейная зависимость фармакокинетики от применяемой дозировки.
Для длительного лечения дипиридамолом были разработаны капсулы с модифицированным высвобождением, в состав которых входят пеллеты. Зависимость растворимости дипиридамола от рН, препятствующая растворению дипиридамола в нижних отделах ЖКТ (где препараты с замедленным высвобождением еще должны высвобождать активное вещество), была преодолена за счет его комбинации с винной кислотой. Замедленное высвобождение достигается за счет использования диффузионной мембраны, которая в виде спрея наносится на пеллеты. Различные кинетические исследования при равновесном состоянии показали, что по фармакокинетическим параметрам, характеризующим препараты с модифицированным высвобождением, капсулы дипиридамола с модифицированным высвобождением, которые принимают 2 раза/сут., либо эквивалентны, либо по некоторым показателям, превосходят таблетки дипиридамола, которые принимают 3-4 раза/сут. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации одинаковые, концентрации между приемами существенно выше, колебания пиков концентраций между приемами снижены.
Всасывание
Абсолютная биодоступность составляет около 70%. Поскольку при "первичном прохождении" удаляется около 1/3 введенной дозировки, возможно предположить почти или полное всасывание дипиридамола после приема лекарства. Cmax дипиридамола в плазме после приема суточной дозировки 400 мг (по 200 мг 2 раза/сут) наблюдаются через 2-3 ч после приема лекарства. Средние Cmax при равновесном состоянии составляют 1.98 мкг/мл (диапазон 1.01-3.99 мкг/мл) и концентрации между приемами составляют 0.53 мкг/мл (диапазон 0.18-1.01 мкг/мл). Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику дипиридамола.
Распределение
Благодаря своей высокой липофильности, log Р 3.92 (n-октанол/0.1n, NaOH), дипиридамол распределяется во многих органах. У животных дипиридамол как правило распределяется в печени, а также в легких, почках, селезенке и сердце. Быструю фазу распределения, наблюдаемую при в/в введении, невозможно определить при пероральном приеме. Кажущийся Vd в центральном компартменте (Vc) составляет около 5 л (аналогичен объему плазмы). Кажущийся Vd при равновесном состоянии составляет около 100 л, отражая распределение в различных компартментах. Препарат не проникает через ГЭБ в значительном объеме. Проникновение лекарства через плацентарный барьер очень низкое. В одном случае в грудном молоке был обнаружен препарат в количестве, составляющем 1/17 часть от его концентрации в плазме. Связывание дипиридамола с белками составляет около 97-99%, как правило он связывается с α1-кислым гликопротеином и с альбумином. При многократном приеме дозировки заметной кумуляции лекарственного средства не замечено.
Метаболизм
Метаболизм дипиридамола происходит в печени. Дипиридамол как правило метаболизируется за счет конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием, главным образом, моноглюкуронида и только незначительных количеств диглюкуронида. В плазме около 80% от общего количества присутствует в форме исходного соединения, и 20% от общего количества в форме моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола существенно ниже, чем активность дипиридамола.
Выведение
T1/2 начальной фазы при пероральном приеме, как и при в/в введении, составляет около 40 мин. Выведение лекарства в неизмененном виде через почки незначительно (<0.5%). Выведение с мочой метаболита глюкуронида низкое (5%), метаболиты как правило (около 95%) выводятся через желчь с калом, при этом наблюдается кишечно-печеночная рециркуляция. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, среднее время пребывания в организме составляет около 11 ч, определяемое на основании собственного среднего времени пребывания в организме около 6.4 ч и среднего времени всасывания 4.6 ч. Как и при в/в введении, наблюдается продолжительный T1/2 конечной фазы, составляющий около 13 ч. Эта фаза имеет относительно небольшое значение, поскольку составляет незначительную часть AUC, что подтверждается тем фактом, что при приеме капсул с модифицированным высвобождением 2 раза/сут равновесное состояние достигается в течение 2 дней.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрации дипиридамола в плазме (определяемые по AUC) у пожилых пациентов старше 65 лет были где-то на 50% выше при лечении таблетками и где-то на 30% выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением лекарства Агренокс, чем у более молодых (младше 55 лет) субъектов. Это различие как правило обусловлено сниженным клиренсом, поскольку оказалось, что всасывание было одинаковым.
В связи с низким выведением через почки (5%) возможно предполагать отсутствие изменений фармакокинетики в случае почечной недостаточности. В исследовании ESPS2 у пациентов с КК от 15 мл/мин и до >100 мл/мин изменений фармакокинетики дипиридамола или его метаболита - глюкуронида дипиридамола - не наблюдалось при условии коррекции данных с учетом различий в возрасте. У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентраций дипиридамола в плазме не наблюдалось, однако отмечалось увеличение концентрации глюкуронидов, обладающих низкой фармакодинамической активностью. Поэтому коррекция дозировки дипиридамола необходима только в случае клинически подтвержденной декомпенсации функции печени.
Ацетилсалициловая кислота
Всасывание
Ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается. Cmax в плазме после приема суточной дозировки 50 мг ацетилсалициловой кислоты в составе лекарства (по 25 мг 2 раза/сут) наблюдается через 30 мин, и Cmax в плазме при равновесном состоянии составляет 319 нг/мл (диапазон 175-463 нг/мл). Cmax салициловой кислоты в плазме достигается через 60-90 мин. 30-40% дозировки ацетилсалициловой кислоты подвергается первичному метаболизму с расщеплением до салициловой кислоты, что считается основным путем метаболизма.
Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты (в составе лекарства Агренокс) не зависит от приема пищи.
Распределение
Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы, а ее кажущийся Vd небольшой (10 л). Метаболит ацетилсалициловой кислоты - салициловая кислота - в значительной степени связывается с белками плазмы, однако связывание зависит от концентрации (нелинейно). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота нормально распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.
Метаболизм
Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется под влиянием неспецифических эстераз в печени, и в меньшей степени в желудке, до салициловой кислоты с последующим образованием гидроксигиппуровой кислоты в результате реакции с глицином.
Выведение
T1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет 15-20 мин; T1/2 основного метаболита (салициловой кислоты) составляющий 2-3 ч, может увеличиваться до 5-18 ч при высоких дозах (>3 г) из-за насыщения фермента. Около 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в форме метаболитов через почки.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При тяжелых нарушениях функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин) не надлежит назначать ацетилсалициловую кислоту. Сообщалось об увеличении продолжительности T1/2 в 2-3 раза у пациентов с заболеванием почек. При тяжелой недостаточности функции печени не надлежит назначать ацетилсалициловую кислоту.