Раствор для инфузий прозрачный, бесцветный или практически бесцветный, разрешается присутствие кристаллического осадка, который растворяется при нагревании флакона до 80°C не более 30 мин.
1 мл 1 фл. флуцитозин (5-ФЦ) 10 мг 2.5 г.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, трометамол, хлороводородная кислота 25% (до pH 7.4), вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противогрибковый препарат, фторированный пиримидин. В клетках чувствительных возбудителей флуцитозин посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируется до 5-фторурацила, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка. Кроме того, подавляется активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК гриба. In vivo и in vitro препарат оказывает фунгистатическое и фунгицидное воздействие в отношении дрожжевых грибов, возбудителей криптококкоза и хромобластомикоза. При аспергиллезе Анкотил проявляет фунгистатическую активность.
Минимальная подавляющая концентрация - 0.03-12.5 мг/л. При лечении Анкотилом у первоначально чувствительных к нему штаммов постепенно может выработаться устойчивость, поэтому определение чувствительности надлежит проводить до и во время лечения (применяют тесты и соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов, рекомендуют дисковые тесты с 5-ФЦ).
Распределение
Препарат нормально распределяется в тканях и жидких средах организма, также диффундирует в спинномозговую жидкость. Vd после в/в введения составляет 0.8 л/кг. Связывание с белками плазмы низкое и составляет 2-4%. Концентрация лекарства в спинномозговой и перитонеальной жидкостях составляет где-то 75% от уровня концентрации в сыворотке.
Метаболизм
Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил.
Выведение 90% дозировки флуцитозина выводится почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация). У взрослых и детей с правильной функцией почек T1/2 составляет 3-6 ч. При правильной функции почек концентрация вещества в моче всегда гораздо выше, чем в сыворотке.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Поскольку Анкотил выводится почками практически в неизмененном виде, при нарушениях почечной функции увеличивается T1/2. T1/2 у недоношенных детей составляет 6-7 ч.
Анкотил используется для лечения системных инфекций, вызванных дрожжевыми и иными грибковыми возбудителями, чувствительными к воздействию лекарства:
Препарат вводят в/в капельно; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии. Рекомендуемая суточная дозировка для взрослых и детей составляет 200 мг/кг массы тела, разделенная на 4 дозировки, вводимые в течение 24 ч.
Для лечения кандидоза мочевыводящих путей суточная дозировка составляет 100 мг/кг. Для пациентов с заболеваниями, вызванными высокочувствительными к препарату возбудителями, может оказаться достаточным введение суточной дозировки 100-150 мг/кг. При этом введение меньшей дозировки тоже оказывает достаточный результат. Стандартная разовая дозировка составляет 37.5-50 мг/кг массы тела и вводится посредством коротких вливаний (20-40 мин) при условии обеспечения водного баланса в организме больного.
При правильной функции почек интервалы между процедурами - 6 ч. Длительность лечения составляет 1 неделю. При острых инфекциях (кандидамикотический сепсис) длительность лечения составляет 2-4 недели. В подострых и хронических случаях требуется, в основном, более продолжительное лечение, причем предлогается комбинированное использование Анкотила и амфотерицина В.
При лечении криптококкового менингита длительность курса лечения составляет не менее 4 мес.
При нарушении функции почек надлежит назначать меньшие дозировки и увеличивать интервалы между процедурами.
Клиренс креатинина
Интервалы между введением разовых доз 50 мг/кг массы тела (высшая разовая дозировка) >40 мл/мин 6 ч 40-20 мл/мин 12 ч 20-10 мл/мин 24 ч.
При КК менее 10 мл/мин надлежит определить сывороточную концентрацию флуцитозина через 12 ч после введения первой дозировки.
При введении последующих доз лекарства уровень концентрации флуцитозина в сыворотке должен поддерживаться в диапазоне 25-50 мкг/мл и не должен превышать 80 мкг/мл. Флуцитозин нормально удаляется из организма методами гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации.
При проведении этих процедур достигается клиренс, приблизительно равный клиренсу креатинина. Длительность курса терапии определяется индивидуально. Дозировка для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей.
При этом надлежит учитывать большую вероятность несовершенства функции почек, присущей этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии. Предлогается регулярное проведение мониторинга уровня концентрации флуцитозина в сыворотке и, в случае необходимости, соответствующая коррекция режима дозирования.
При наличии нарушения функции почек надлежит повысить интервалы между введением разовых доз лекарства, как указано в вышеприведенной таблице. Если нарушения функции почек не обнаружено, но отмечается превышение рекомендуемого уровня концентрации флуцитозина в сыворотке, предлогается уменьшить дозу, оставив на том же уровне режим интервалов между процедурами.
Режим дозирования и профиль развития побочных эффектов у пациентов приклонного возраста аналогичны тем, которые установлены для других возрастных групп. Особое внимание в этой возрастной группе надлежит уделить контролю функции почек.
Использование Анкотила в комбинации с амфотерицином В На основании экспериментальных данных использование Анкотила в комбинации с амфотерицином В во многих случаях оказывает синергическое или, по крайней мере, аддитивное воздействие. Клинические исследования показали, что комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический результат, чем каждый из них в роли монотерапии. Кроме того, использование комбинированной терапии позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина В и, тем самым, его токсические побочные эффекты. Одновременно сокращается длительность курса лечения. Наконец, использование комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии Анкотилом. Использование комбинированной терапии особенно нормально при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит).
При проведении комбинированной терапии для лечения криптококкоза ЦНС предлогается следующий режим дозирования. Анкотил прописывают в дозе 150 мг/кг/сут в виде быстрых инфузий.
При почечной недостаточности надлежит уменьшить дозу в зависимости от клиренса креатинина. Амфотерицин В прописывают в дозе 0.3 мг/кг/сут (по нарастанию дозировки). Препарат вводят инфузионно в течение 3-4 ч по следующей схеме: - 1-й день: тест-дозировка 1 мг (контроль температуры, пульса, частоты дыхания и АД в течение 3 ч).
В зависимости от формы заболевания и индивидуальной переносимости длительность курса терапии может составлять до 6 недель, в отдельных случаях и больше. Надлежит учитывать, что инфузионный раствор Анкотила несовместим с амфотерицином В. Запрещено смешивать в одной капельнице инфузионный раствор Анкотила и амфотерицин В. Согласно вышеуказанному режиму дозирования, больным с правильной функцией почек прописывают полную дозу Анкотила и только около половины обычной дозировки амфотерицина В. Но даже эта уменьшенная дозировка амфотерицина В может понизить клиренс креатинина и, соответственно, уменьшить выведение флуцитозина из организма. В таких случаях дозу Анкотила уменьшают соответственно степени почечной недостаточности.
Побочное воздействие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка сердца, нарушение функции желудочков, боли за грудиной.
Со стороны дыхательной системы: остановка дыхания, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, нарушение функции печени, желтуха, повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемия; в единичных случаях у ослабленных заболевших отмечалась острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, потеря слуха, головные боли, парестезии, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седативный результат, судороги, утрата четкого восприятия действительности, галлюцинации, психозы.
Со стороны мочевыделительной системы: азотемия, повышение уровня креатинина, мочевины, азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.
Со стороны системы кроветворения: анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкоцитопения, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. В единичных случаях у ослабленных заболевших (на фоне имеющейся иммуносупрессии) отмечались признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения). У данной категории заболевших эти симптомы могут носить необратимый характер.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: усталость, слабость, чрезмерная чувствительность, пирексия, гипогликемия, гипокалиемия.