Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, с маркировкой "ZBN" на одной стороне.
1 таб. лефлуномид 10 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (поливидон К25), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кросповидон.
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), тальк. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, треугольные, двояковыпуклые, с маркировкой "ZBO" на одной стороне.
1 таб. лефлуномид 20 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (поливидон К25), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кросповидон.
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), тальк.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, с маркировкой "ZBP" на одной стороне.
1 таб. лефлуномид 100 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (поливидон К25), тальк, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кросповидон.
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), тальк.
Клинико-фармакологическая группа: Базисный противоревматический препарат.
Фармакологическое воздействие
Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное воздействие.
Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное воздействие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 выражается, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее воздействие метаболита А771726.
С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов считается одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. Терапевтическое воздействие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.
Лефлуномид понижает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита. Терапевтический результат зачастую выражается через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем в течении 4-6 мес.
Всасывание и распределение
После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. Cmax метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозировки. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%.
Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у заболевших ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности. Из-за длительного T1/2 А771726 использовалась нагрузочная дозировка 100 мг в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть Css А771726.
Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический результат тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя Css А771726 составляла 35 мкг/мл.
Метаболизм
Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.
Выведение
В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида.
Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 мл/ч. T1/2 - около 2 недель.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У заболевших, находящихся на гемодиализе, наблюдается более быстрое выведение, что связано с вытеснением А771726 из его связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный его T1/2 считается подобным таковому у здоровых лиц, т.к. одновременно увеличивается объем распределения. Данные о фармакокинетике лекарства у заболевших с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Фармакокинетика у лиц младше 18 лет не изучалась. У пациентов приклонного возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные где-то соответствуют средней возрастной группе.
Использование лекарства должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов. Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В роли поддерживающей дозировки при ревматоидном артрите рекомендуют прием в дозе от 10 до 20 мг 1 раз/сут; при псориатическом артрите - 20 мг 1 раз/сут.
Терапевтический результат выражается через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес. Таблетки надлежит глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Не требуется коррекции дозировки для пациентов старше 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.
Побочное воздействие
Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные - 1-10%, нетипичные - 0.1-1%, редкие - 0.01-0.1%, очень редкие - 0.01% и менее.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные - умеренное повышение АД; редкие - выраженное повышение АД; очень редкие - васкулит (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).
Со стороны пищеварительной системы: типичные - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ), реже - ГГТ, ЩФ, гипербилирубинемия; редкие - гепатит, желтуха, холестаз; очень редкие - тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут привести к летальному исходу), панкреатит.
Со стороны дыхательной системы: очень редкие - интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным исходом.
Со стороны обмена веществ: типичные - потеря массы тела, астения; нетипичные - гипокалиемия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: типичные - головная боль, головокружение, астении, парестезии; нетипичные - нарушение вкуса, беспокойство; очень редкие - периферическая невропатия.
Со стороны костно-мышечной системы: типичные - тендовагинит; нетипичные - разрыв сухожилий.
Дерматологические реакции: типичные - усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи; очень редкие - многоформная эритема.
Аллергические реакции: типичные - легкие аллергические реакции, сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные - крапивница; очень редкие - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.
Со стороны системы кроветворения: типичные - лейкопения (лейкоциты >2000/мкл); нетипичные - анемия, тромбоцитопения (тромбоциты <100 000/мкл); редкие - эозинофилия, лейкопения (лейкоциты <2000/мкл), панцитопения; очень редкие - агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.
Прочие: очень редкие - развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; вероятно увеличение частоты появления возможных инфекций (ринита, бронхита и пневмонии). Риск появления злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых иммунодепрессивных препаратов. Может наблюдаться легкая гиперлипидемия.
Уровень мочевой кислоты зачастую снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, КФК. Нетипичным считается гипофосфатемия. Запрещено исключить способность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.
Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные средства контрацепции в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 мг/л. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.