Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный, без видимых механических включений.
1 шприц фондапаринукс натрия 2.5 мг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора Xa.
Фармакологическое воздействие
Синтетический селективный ингибитор активированного фактора X (Xa). Антитромботическая активность считается результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия потенцирует (где-то в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов.
Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты. При использовании в дозе 2.5 мг Арикстра не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как АЧТВ, активированное время свертывания (AВC) или протромбиновое время/МНО в плазме крови, ни на время кровотечения или на фибринолитическую активность. Но были получены редкие сообщения об удлинении АЧТВ при употреблении фондапаринукса в дозировке 2.5 мг.
Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа. Фармакодинамика/фармакокинетика фондапаринукса определяется его концентрациями в плазме, выраженными через анти-Xa-факторную активность. Для калибровочной оценки анти-Xa активности возможно использовать только фондапаринукс, для этого не подходит международный стандарт гепарина или низкомолекулярные гепарины. Результатом такой калибровки считается выражение концентрации фондапаринукса в мг калибровочного фондапаринукса/л.
Всасывание
После п/к введения фондапаринукс натрия полностью и быстро абсорбируется из места инъекции (абсолютная биодоступность 100%). После однократного п/к введения лекарства в дозе 2.5 мг молодым здоровым добровольцам Cmax в плазме крови достигалась через 2 ч после введения и составляла в среднем 0.34 мг/л. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной Cmax, достигались через 25 мин после введения. У здоровых лиц приклонного возраста фармакокинетика фондапаринукса считается линейной в диапазоне доз 2-8 мг п/к.
При введении 1 раз/сут Css достигается через 3-4 дня, при этом значения Cmax и AUC увеличивались в 1.3 раза. Средние фармакокинетические параметры фондапаринукса в состоянии равновесия у заболевших, перенесших субституционные операции на тазобедренном суставе и получавших Арикстру в дозе 2.5 мг/сут были: Cmax - 0.39 мг/л (31%), Tmax - 2.8 ч (18%) и Cmin - 0.14 мг/л (56%). У пациентов приклонного возраста, перенесших операции по поводу перелома тазобедренного сустава и получавших Арикстру в дозе 2.5 мг/сут концентрации фондапаринукса в равновесном состоянии составляли: Cssmax - 0.50 мг/л (32%), Cssmin - 0.19 мг/л (58%).
У пациентов с симптомами тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии проводили коррекцию дозировки Арикстры, в зависимости от массы тела: при массе тела менее 50 кг вводили дозу 5 мг, при массе тела 50-100 мг - 7.5 мг, при массе тела более 100 кг - 10 мг. Такая коррекция дозировки обеспечивала сходные Cmax и Cmin во всех весовых группах.
Распределение
У здоровых взрослых людей после п/к или в/в введения фондапаринукс распределяется таким образом, что большая часть его находится в крови и только небольшой объем - в экстравенозной жидкости. Vd составляет 7-11 л. In vitro фондапаринукс в высокой степени (не менее 94%) специфически связывается с белком АТIII. Связывание фондапаринукса с иными белками плазмы (в т.ч. с тромбоцитарным фактором IV и эритроцитами) незначительно.
Метаболизм
In vivo метаболизм фондапаринукса не был изучен, т.к. у пациентов с правильной функцией почек большая часть введенной дозировки выводится в неизмененном виде с мочой.
Выведение
Фондапаринукс выводится как правило почками в неизмененном виде. У здоровых людей 64-77% дозировки выводится с мочой в течение 72 ч. T1/2 составляет около 17 ч у молодых здоровых лиц и около 21 ч - у пожилых здоровых лиц. У пациентов с правильной функцией почек средний клиренс фондапаринукса составляет 7.82 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с почечной недостаточностью выведение фондапаринукса происходит медленнее, т.к. он как правило выводится почками в неизмененном виде.
У пациентов, получавших профилактическое лечение после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса на 25% ниже у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин), на 40% ниже у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (КК 30-50 мл/мин) и на 55% ниже у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), по сравнению с показателями у пациентов с правильной функцией почек. Значения конечного T1/2 составляли при почечной недостаточности умеренной степени 29 ч, тяжелой степени - 72 ч. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и степенью тяжести почечной недостаточности наблюдалась при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен. В фармакокинетической модели использовались данные о пациентах с КК менее 23.5 мл/мин, перенесших операции на нижних конечностях и получавших фондапаринукс.
В результате фармакокинетического моделирования было показано, что применение фондапаринукса у пациентов с КК от 20 до 30 мл/мин в дозе 1.5 мг каждый день или 2.5 мг через день соответствует таковому у пациентов с легкой и средней степенью тяжести нарушения функции почек (КК 30-80 мл/мин), получающих препарат в дозе 2.5 мг/сут. Вследствие ограниченности имеющихся к настоящему времени данных, Арикстра не должна применяться у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Считается, что концентрация свободного фондапаринукса в плазме не меняется при легкой и средней степени нарушения функции печени, поэтому на основании фармакокинетики в корректировке дозировки у пациентов с нарушением функции печени нет необходимости. После однократного п/к введения фондапаринукса пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (функциональный класс В по классификации Чайлд-Пью),Cmax и AUC снижались на 22-39% по сравнению с пациентами с правильной функцией печени. Снижение концентрации фондапаринукса в плазме объясняется уменьшением связывания с антитромбином III из-за сниженного уровня этого фермента в плазме у пациентов с нарушением функции печени, в результате чего увеличивается выведение фондапаринукса почками.
Фармакокинетика фондапаринукса при тяжелой степени печеночной недостаточности не изучалась. Исследований по применению фондапаринукс натрия у детей и подростков в возрасте до 17 лет не проводилось. У пациентов в возрасте старше 75 лет выведение фондапаринукса замедляется. При введении фондапаринукса в дозе 2.5 мг с профилактической целью после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава общий клиренс фондапаринукса был приблизительно на 25% меньше у пациентов в возрасте старше 75 лет, по сравнению с пациентами в возрасте моложе 65 лет. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и возрастом наблюдалась у пациентов с тромбозом глубоких вен.
При коррекции дозировки в соответствии с массой тела не было обнаружено различий фармакокинетике в зависимости от пола. Запланированных исследований фармакокинетических различий у лиц различной расовой принадлежности не проводилось. Но испытания, проводившиеся с участием здоровых лиц азиатского происхождения (Япония), не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых лиц белой расы. Не отмечено различий в клиренсе лекарства между пациентами европиоидной и негроидной расы, перенесшими ортопедические операции. У пациентов с массой тела менее 50 кг общий клиренс фондапаринукса снижен приблизительно на 30%.
П/к препарат вводят поочередно в левую и правую переднелатеральную и левую и правую заднелатеральную стенки живота. Во избежание потери лекарства не надлежит удалять пузырьки воздуха из предварительного наполненного шприца перед инъекцией. Иглу надлежит вводить на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами; складку кожи не разжимают в течение всего введения. Препарат Арикстра надлежит использовать только под контролем врача. Пациенту допускается самостоятельно проводить п/к инъекции, только если врач сочтет это необходимым, с обязательным последующим наблюдением у врача и только после проведения соответствующего обучения технике проведения п/к инъекции.
При в/в введении (первая дозировка только у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST) препарат вводят в катетер в исходной форме или с разведением в незначительных объемах с 0.9% раствором натрия хлорида (25 мл или 50 мл). Во избежание потери лекарства не надлежит удалять пузырьки воздуха из предварительного наполненного шприца перед инъекцией. После инъекции катетер надлежит промыть достаточным количеством физиологического раствора для обеспечения доставки полной дозировки лекарства. При введении с использованием мини-контейнеров инфузию надлежит проводить в течение 1-2 мин. Препарат прописывают взрослым.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений
Ортопедическая и полостная хирургия: рекомендуемая дозировка Арикстры составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут после операции. Начальную дозу вводят не раньше, чем через 6 ч после завершения операции, при условии состоятельного гемостаза. Курс лечения продолжается в течение периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, зачастую до перевода пациента на амбулаторный режим, не менее 5-9 дней.