Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения в виде порошка или массы белого или почти белого цвета.
1 фл. L-аспарагиназа 5 тыс. МЕ.
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения в виде порошка или массы белого или почти белого цвета.
1 фл. L-аспарагиназа 10 тыс. МЕ.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат. L-аспарагиназа катализирует расщепление аспарагина, который нужен для жизнедеятельности клеток. Максимальное воздействие L-аспарагиназы по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G1-фазе клеточного цикла. Полагают, что противоопухолевое воздействие лекарства обусловлено снижением уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток не способны синтезировать собственный аспарагин вследствие отсутствия аспарагинсинтетазы. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.
Распределение
При в/в введении Cmax в плазме крови достигается в первые минуты, при в/м введении - через 14-24 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 30%. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.
Выведение
T1/2 при в/в введении составляет 14-22 ч, T1/2 при в/м введении - 39-49 ч. При ежедневном использовании лекарства удается поддерживать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента возможно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 сут после окончания курса лечения. Путь выведения лекарства не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.
Первые введения лекарства предлогается проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Препарат вводят в/в струйно, в виде медленной в/в инфузии (не менее 30 мин) или в/м. Аспарагиназа применяется как в монотерапии так и в ряде схем в комбинации с иными цитостатиками, в связи с чем при подборе индивидуальной дозировки надлежит руководствоваться данными медицинской литературы.
Препарат прописывают взрослым и детям в дозе 6 000-10 000 МЕ/м2 поверхности тела в/в или в/м через день или ежедневно до достижения общей дозировки не более 400 000 ME. При в/м введении в одно место надлежит вводить не более 2 мл раствора.
При необходимости введения более высокой дозировки одномоментно нужно делать несколько инъекций. Перед введением лекарства предлогается проводить внутрикожную пробую, тем не менее, что результаты внутрикожной пробы неполностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций на аспарагиназу.
Предлогается проводить пробу до первого введения лекарства и в тех случаях, когда между введениями протекает 1 неделя или более длительный срок. Для проведения пробы надлежит растворить препарат в воде для инъекций до достижения концентрации аспарагиназы 100 ME/мл. Внутрикожно вводят 0.1 мл (около 10 ME) полученного раствора и наблюдают за реакцией в течение 1 ч.
Развитие гиперемии или папулы более 1см в диаметре свидетельствует о положительной реакции, поэтому от лечения аспарагиназой надлежит воздержаться.
При в/в использовании предлогается, кроме того, введение пробной дозировки в/в (1000 ME в/в в виде кратковременной инфузии за 1 ч до лечения).
Приготовление раствора
Порошок в дозе 5000 МЕ растворяют в 2 мл, в дозе 10 000 МЕ - в 4 мл воды для инъекций. Для того, чтобы избежать образования пены, струю воды надлежит медленно вливать по внутренней стенке флакона, при растворении не взбалтывать, а вращать флакон.
Приготовленный раствор может слабо опалесцировать. Для в/м введения приготовленный раствор разбавлять не нужно. Для продолжительной в/в инфузии после растворения, согласно инструкции, рассчитанное количество аспарагиназы должно быть разведено в 250-500 мл физиологического раствора или 5% глюкозы, для в/в струйного введения - в 20-40 мл.
Побочное воздействие
Аллергические реакции: в 20-35% случаев вероятно развитие реакции гиперчувствительности (сыпь и/или волдыри); иногда - анафилактический шок с летальным исходом, дыхательная недостаточность.
Риск анафилаксии увеличивается при повторном использовании лекарства. Но развитие анафилактического шока вероятно и при первом введении.
Надлежит учитывать, что через 2-5 ч после введения лекарства могут развиться лихорадочные реакции в виде повышения температуры тела и озноба. Зачастую эти явления проходят самостоятельно. В нечастых случаях наблюдается жизнеугрожающая высокая температура (гиперпирексия).
В некоторых случаях отмечалось формирование псевдоцист (в течение 4 мес после окончания лечения). Поэтому больной должен наблюдаться в течение 4 мес после последнего введения лекарства с помощью соответствующих методик (в частности, УЗИ).
В случае повышения амилазы в сыворотке крови, использование лекарства должно быть прекращено (повышение амилазы в сыворотке крови вероятно и после окончания терапии аспарагиназой). Также наблюдались нарушения функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, ЩФ, ЛДГ и сывороточного билирубина). В ходе лечения вероятно снижение уровня сывороточного альбумина. В некоторых случаях отмечался холестаз; были сообщения об одном случае желтухи и одном случае некроза клеток печени. Вероятно также появление тошноты, рвоты и анорексии.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Использование при нарушениях функции печени
Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.
Использование при нарушениях функции почек
Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.
В случае развития аллергических реакций введение лекарства надлежит срочно прекратить. Нужно принятие соответствующих мер: введение антигистаминных препаратов, ГКС и препаратов, стабилизирующих гемодинамику.
При значительном снижении содержания факторов свертываемости крови, особенно фибриногена, в случае клинической предрасположенности к кровотечениям, необходима заместительная терапия свежезамороженной плазмой. Предлогается регулярный контроль содержания глюкозы в крови и моче, показателей свертываемости крови.
В период лечения препаратом надлежит избегать употребления алкоголя.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Аспарагиназа может снижать психомоторную реакцию и, соответственно, возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами, особенно при одновременном приеме алкоголя.
Симптомы: анафилаксия, гипергликемия, нарушения свертываемости крови.
Лечение: специфический антидот не известен. Проводят симптоматичскую терапию. При развитии гипергликемии проводят инсулинотерапию, при нарушениях свертываемости крови вероятно использование свежезамороженной плазмы.
Терапия винкристином или преднизолоном непосредственно до или одновременно с аспарагиназой увеличивает риск токсичности последней (усиление гипергликемического действия аспарагиназы, повышение риска развития невропатий, нарушение эритропоэза).
Аспарагиназа в зависимости от дозировки и момента применения оказывает синергическое или антагонистическое воздействие на метотрексат и цитарабин.
Предварительное примененение метотрексата и цитарабина синергично усиливает результат аспарагиназы.