Таблетки, покрытые оболочкой почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне; разрешается легкая шероховатость.
1 таб. аторвастатин (в форме аторвастатина кальция тригидрата) 10 мг -"- 20 мг.
Вспомогательные вещества: кальция карбонат легкий, лактоза, крахмал, натрия кроскармеллоза, повидон (К-30), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, примеллоза 15 CPS, тальк очищенный, титана диоксид, триацетин.
Клинико-фармакологическая группа: Препарат, корригирующий липидный обмен.
Фармакологическое воздействие
Гиполипидемический препарат. Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая холестерин.
В печени ТГ и холестерин (Хс) включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются ЛПНП, которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Аторвастатин уменьшает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу в печени и увеличивая число ЛПНП рецепторов на поверхности печеночных клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП. Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов, а также оказывает благоприятное воздействие на качество циркулирующих ЛПНП. Аторвастатин хорошо уменьшает уровень Хс-ЛПНП у заболевших с гомозиготной гиперхолестеринемией, которая зачастую не поддается терапии иными гиполипидемическими средствами.
При изучении дозозависимости эффекта аторвастатина было показано, что препарат (в дозе 10-80 мг) снижал уровни общего холестерина (на 30-46%), Хс-ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%). Результаты лечения были сходными у заболевших с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у заболевших инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Аторвастатин уменьшает уровни общего холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, аполипопротеина В, ТГ и холестерина, не входящего в состав ЛПВП, и увеличивет уровень Хс-ЛПВП у заболевших с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин уменьшает уровень холестерина липопротеинов промежуточной плотности у заболевших с дисбеталипопротеинемией. Как и ЛПНП, липопротеины, содержащие ТГ (в т.ч. ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности и остатки, также ускоряют развитие атеросклероза.
Повышение уровня ТГ в плазме крови часто обнаруживают в сочетании со снижением уровня Хс-ЛПВП и наличием частиц ЛПНП незначительного размера, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска ИБС. Пока не доказано, что повышение общего уровня ТГ в плазме крови считается независимым фактором риска ИБС.
Также не доказано, что повышение уровня Хс-ЛПВП или снижение уровня ТГ само по себе влияет на риск коронарных и других сердечно-сосудистых осложнений и смертность заболевших.
Первичным органом-мишенью действия аторвастатина считается печень, где осуществляется синтез холестерина и клиренс ЛПНП. Динамика уровня Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой лекарства, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу аторвастатина надлежит подбирать с учетом терапевтического эффекта.
Всасывание
Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь. Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч. Степень абсорбции и концентрации аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность таблеток аторвастатина в сравнении с раствором составляет 95-99%. Абсолютная биодоступность равна около 14%, а системная биодоступность, определяющая ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы - около 30%. Низкую системную биодоступность объясняют пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень.
Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции где-то на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), но уровень холестерина/ЛПНП при приеме аторвастатина до еды и во время еды снижается в одинаковой степени. После приема лекарства в вечернее время уровень аторвастатина в плазме крови ниже (Cmax и AUC где-то на 30%), чем после приема в утренние часы. Но степень снижения уровня холестерина/ЛПНП не зависит от времени приема лекарства в течение дня.
Распределение
Средний Vd составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы - 98%. Отношение уровней аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0.25, что указывает на низкое проникновение аторвастатина в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин активно метаболизируется с образованием орто - и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирующий результат орто - и парагидроксилированных метаболитов в отношении ГМГ-КоА редуктазы сопоставим с таковым аторвастатина.
Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови где-то на 70% обусловлена активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина под влиянием CYP3А4 в печени; это подтверждается повышением концентраций аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который считается ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин считается слабым ингибитором CYP3А4. У животных орто-гидроксиметаболит подвергается дальнейшему глюкуронированию.
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма; но аторвастатин, по-видимому, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. T1/2 составляет около 14 ч, но период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы равен 20-30 ч, что объясняется наличием активных метаболитов. После приема внутрь в моче обнаруживают менее 2% дозировки лекарства.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрация аторвастатина в плазме крови у пожилых людей (в возрасте более 65 лет) выше (Cmax где-то на 40%, AUC где-то на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста.
Но, различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией не обнаружено. Исследования фармакокинетики лекарства у детей не проводились. Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются (Cmax где-то на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковых у мужчин. Но клинически значимых различий влияния лекарства на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.
Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови или его результат на показатели липидного обмена. В связи с этим изменение дозировки у заболевших с нарушением функции почек не требуется. Хотя исследования у заболевших с терминальными стадиями заболеваний почек не проводились, но гемодиализ вряд ли способен существенно усилить клиренс аторвастатина, так как он активно связывается с белками плазмы. Концентрации аторвастатина существенно повышаются (Cmax и AUC где-то в 16 и 11 раз соответственно) у заболевших с алкогольным циррозом печени (класс B по шкале Чайлд-Пью).
Перед назначением Атомакса больному нужно рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии. Начальная дозировка составляет в среднем 10 мг 1 раз/сут. Дозировка варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут.
Препарат возможно принимать в любое время дня с пищей или независимо от времени приема пищи. Дозу подбирают с учетом исходных уровней Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозировки Атомакса нужно каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу. При первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии в большинстве случаях бывает достаточно назначения Атомакса в дозе 10 мг 1 раз/сут.
Существенный терапевтический результат наблюдается через 2 недели, в основном, и максимальный терапевтический результат зачастую наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот результат сохраняется.
Использование лекарства у заболевших с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает воздействие на уровень аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания Хс-ЛПНП при его использовании, поэтому изменение дозировки лекарства не требуется. При использовании лекарства у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.
Побочное воздействие
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, астенический синдром, бессонница или сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, парестезии, периферическая невропатия, эмоциональная лабильность, атаксия, гиперкинезы, депрессия, гипестезия.
Со стороны органов чувств: амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, глухота, повышение внутриглазного давления, паросмия, извращение вкуса, потеря вкусовых ощущений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в груди, сердцебиение, вазодилатация, ортостатическая гипотензия, флебит, аритмия.
Со стороны системы кроветворения: анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, ринит, диспноэ, бронхиальная астма, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, анорексия или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, гастроэнтерит, гепатит, печеночная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.