Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, треугольные со скругленными краями, с оттиском "GSK" на одной стороне и "4/4" на другой стороне; на изломе - белого цвета.
1 таб. росиглитазон* (в форме малеата) 4 мг - глимепирид 4 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза (HPMC) 3cP, магния стеарат.
Состав оболочки: Opadry коричневый 03B267184 (гипромеллоза (HPMC) 6cP (Е464), титана диоксид (Е171, CI77891), краситель железа оксид красный (Е172, Cl77491), краситель железа оксид черный (Е172, Cl77499), макрогол 400).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, двояковыпуклые, треугольные со скругленными краями, с оттиском "GSK" на одной стороне и "8/4" на другой стороне; на изломе - белого цвета.
1 таб. росиглитазон* (в форме малеата) 8 мг глимепирид 4 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза (HPMC) 3cP, магния стеарат.
Состав оболочки: Opadry красный 03B253474 (гипромеллоза (HPMC) 6cP (Е464), титана диоксид (Е171, Cl77891), краситель железа оксид красный (Е172, Cl77491), макрогол 400).
* непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ - розиглитазон.
Пероральный гипогликемический препарат.
Фармакологическое воздействие
Пероральный гипогликемический препарат. В состав Авандаглима входят два влияющих вещества с взаимодополняющими механизмами действия, улучшающие гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и глимепирид, представитель класса производных сульфонилмочевины. Механизм действия тиазолидиндионов состоит, главным образом, в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как производные сульфонилмочевины действуют, как правило, усиливая высвобождение инсулина функционирующими β-клетками поджелудочной железы. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производным сульфонилмочевины приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Росиглитазон
Селективный и мощный агонист PPAR-γ-рецепторов ядра (активируемые пролифератором пероксисом рецепторы - гамма), относящийся к гипогликемическим препаратам класса тиазолидиндионов. Делает лучше гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон делает лучше метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.
Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Было показано, что росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон значительно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.
В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном считается значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.
Глимепирид
Основной механизм гипогликемического действия глимепирида заключается в стимулировании высвобождения инсулина функционирующими β-клетками поджелудочной железы. Кроме того, экстрапанкреатические эффекты также играют роль в действии производных сульфонилмочевины, таких как глимепирид, что было подтверждено как доклиническими, так и клиническими исследованиями, показавшими, что назначение глимепирида может увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину. Эти данные согласуются с результатами продолжительного, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, в котором терапия глимепиридом улучшала постпрандиальный инсулин/С-пептидный ответ, и гликемический контроль в целом без развития клинически значимого повышения уровня инсулин/С-пептида до еды. Но, как и в случае других производных сульфонилмочевины, механизм гипогликемического действия глимепирида при длительном использовании до конца не ясен.
У здоровых добровольцев минимальная эффективная дозировка при приеме внутрь составляет приблизительно 600 мкг. Результат глимепирида носит дозозависимый характер и считается воспроизводимым. Физиологический ответ на острую физическую нагрузку, т.е. уменьшение секреции инсулина, сохраняется под влиянием глимепирида.
Не было установлено значительного различия в действии глимепирида при приеме лекарства за 30 мин до еды или непосредственно перед приемом пищи. Однократный прием глимепирида обеспечивал хороший метаболический контроль у пациентов с сахарным диабетом в течение более 24 ч. Кроме того, в клиническом исследовании хороший метаболический контроль был достигнут у 12 из 16 пациентов с нарушением функции почек (КК меньше 80 мл/мин). Хотя гидроксилированный метаболит глимепирида вызывает небольшое, но значимое уменьшение уровня глюкозы в сыворотке крови у здоровых людей, это только небольшая составляющая общего действия лекарства.
Повторный прием росиглитазона (8 мг/) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику глимепирида при его однократном приеме (4 мг). Однократная дозировка (4 мг) глимепирида не оказывает клинически значимого эффекта на равновесную фармакокинетику росиглитазона (8 мг/).
В исследовании биоэквивалентности Авандаглима (4 мг/4 мг) по таким показателям как AUC и Cmax росиглитазона было показано, что при однократном приеме комбинированного лекарства Авандаглима он был биоэквивалентен росиглитазону в дозе 4 мг при одновременном приеме с глимепиридом в дозе 4 мг до еды.
AUC глимепирида при однократном приеме Авандаглима до еды в дозе 4 мг/4 мг была биоэквивалентна таковой при одновременном приеме глимепирида с росиглитазоном. Степень всасывания росиглитазона и глимепирида при приеме Авандаглима после еды была эквивалентна таковой при одновременном использовании их в виде отдельных препаратов.
Дальнейшая информация отражает фармакокинетические свойства индивидуальных компонентов Авандаглима.
Всасывание
Росиглитазон
Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 мг или 8 мг составляет около 99%. Сmах росиглитазона достигается где-то через 1 ч после его приема внутрь.
В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.
Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом до еды наблюдается небольшое снижение Cmax (где-то на 20-28%) и увеличение Тmax (1.75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон возможно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.
Глимепирид
После приема внутрь глимепирид полностью (100%) всасывается в ЖКТ. Исследования с участием здоровых людей, принимавших глимепирид внутрь однократно или пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших глимепирид внутрь регулярно, показали, что значительная его часть всасывается в течение 1 ч после приема, Тmax 2-3 ч.
Распределение
Росиглитазон
Vd росиглитазона равен где-то 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч у здоровых добровольцев. Высокая степень связывания с белками плазмы (около 99.8%), не зависит от концентрации лекарства и возраста пациента. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме 1 или 2
Глимепирид
При в/в введении здоровым добровольцам Vd равен 8.8 л (113 мл/кг), общий клиренс составлял 47.8 мл/мин. Связывание с белками - более 99.5%.
Метаболизм
Росиглитазон
Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.
Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется как правило изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом CYP2C9.
В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с лекарствами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует изофермент CYP2C8 (ингибирующая концентрация составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует изофермент CYP2C9 (ингибирующая концентрация составляет 50 мкмоль). Обследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами изофермента CYP2C9.
Глимепирид
Глимепирид полностью метаболизируется путем окисления как при в/в введении, так и после приема внутрь. Основными его метаболитами являются циклогексилгидроксиметил-дериват (M1) и карбоксильное производное (М2). Биотрансформация глимепирида до производного M1 происходит при участии изофермента CYP2C9. M1 в дальнейшем метаболизируется до М2 одним или несколькими цитозольными ферментами.M1, в отличие от М2, обладает 1/3 фармакологической активности глимепирида. Клиническая значимость гипогликемического действия M1 не ясна.
.