Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальные, с гравировкой "gsk" на одной стороне и "1/500" - на другой.
Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал, гипромеллоза 3сР, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат (для гранул росиглитазона); повидон 29-32, гипромеллоза 3сР, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат (для гранул метформина).
Состав оболочки: Opadry I желтый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид желтый).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальные, с гравировкой "gsk" на одной стороне и "2/500" - на другой.
Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал, гипромеллоза 3сР, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат (для гранул росиглитазона); повидон 29-32, гипромеллоза 3сР, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат (для гранул метформина).
Состав оболочки: Opadry I розовый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид красный).
Непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ, в РФ принято написание международного наименования - росиглитазон.
Клинико-фармакологическая группа: Пероральный гипогликемический препарат.
Фармакологическое воздействие
Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения.
В состав Авандамета входят два активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.
Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.
Росиглитазон - селективный агонист PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) рецепторов ядра, относящийся к гипогликемическим препаратам из группы тиазолидиндионов. Делает лучше гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2.
Росиглитазон делает лучше метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот. Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон значительно замедляет развитие дисфункции почек и систолической артериальной гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей. Улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном считается значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.
Метформин считается представителем класса бигуанидов, которые действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Метформин понижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию. Известны 3 возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, увеличение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы из кишечника. Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин делает лучше липидный метаболизм. При использовании метформина в терапевтических дозах в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях показано, что метформин понижает концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и ТГ.
Благодаря разным, однако взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Всасывание
Авандамет
Обследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента лекарства, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны таблеткам росиглитазона малеата по 4 мг и таблеткам метформина гидрохлорида по 500 мг при их одновременном использовании. Это обследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг. Прием пищи не изменяет AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению Cmax росиглитазона - 209 нг/мл, по сравнению с 270 нг/мл, и снижению Cmax метформина - 762 нг/мл, по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Тmax росиглитазона – 2.56 ч по сравнению с 0.98 ч и метформина – 3.96 ч, по сравнению с 3 ч.
Росиглитазон
После приема внутрь росиглитазона в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%. Cmax росиглитазона достигается где-то через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе. Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, однако по сравнению с приемом до еды наблюдается небольшое снижение Cmax (где-то на 20-28%) и увеличение Тmax (1.75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, поэтому росиглитазон возможно принимать независимо от приема пищи. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.
Метформин
После приема внутрь метформина Тmax составляет около 2.5 ч, при дозах 500 мг или 850 мг абсолютная биодоступность у здоровых людей равна где-то 50-60%. Всасывание метформина считается насыщаемым и неполным. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30% дозировки. Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При использовании метформина в обычных дозах и обычного режима дозирования Css в плазме достигаются в течение 24-48 ч и составляют, в основном, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Cmax метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема в максимальных дозах. Одновременный прием пищи понижает степень абсорбции метформина и несколько понижает скорость абсорбции. После приема внутрь метформина в дозе 850 мг во время еды его Сmax снижается на 40% и AUC - на 25%, Тmax увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.
Распределение
Росиглитазон
Vd росиглитазона составляет около 14 л, а общий плазменный клиренс - около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99.8%, не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза/сут.
Метформин
Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. Cmax в крови ниже, чем Cmax в плазме и достигается где-то за то же время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения. Средний Vd варьирует от 63 до 276 л.
Метаболизм
Росиглитазон
Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью. Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется в основном изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - изоферментом CYP2C9. В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A , поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в клинически значимые метаболические взаимодействия с лекарствами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует CYP2C8 (IC50 - 18 мкмоль) и слабо ингибирует CYP2C9 (IC50 - 50 мкмоль). Обследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9. Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.
Выведение
Росиглитазон
Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а его конечный T1/2 составляет где-то 3-4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1-2 раза/ сут. Около 2/3 принятой внутрь дозировки росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится через кишечник. В неизмененном виде росиглитазон не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный T1/2 метаболитов составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, например основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.
Метформин
Выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин. После приема внутрь конечный T1/2 метформина составляет где-то 6.5 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола, возраста. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) Cmax и AUC были в 2-3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона. У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК, и, следовательно, увеличивается T1/2 , в результате этого повышаются концентрации метформина в плазме.