Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь желтого цвета. 1 саше стронция ранелат (безводная субстанция) 2 г. Вспомогательные вещества: аспартам (Е951), мальтодекстрин, маннитол.
Клинико-фармакологическая группа: Препарат, применяемый при остеопорозе у женщин в постменопаузе.
Фармакологическое воздействие
Препарат, воздействующий на метаболизм костной ткани. В исследованиях in vitro показано, что стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; понижает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.
В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных использование стронция ранелата приводило к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшались механические свойства кости. В костной ткани человека основное количество стронция ранелата абсорбировалось на поверхности кристаллов гидроксиаппатита и лишь в незначительной степени замещало кальций в этих кристаллах в новообразованной кости.
Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллизации костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, полученной в клинических исследованиях III фазы в разнообразные по длительности периоды (до 60 месяцев) лечения стронция ранелатом в дозе 2 г/сут, какого-либо неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.
Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с кальцием, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы составляют где-то 50% измеренного увеличения индекса МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос в дозе 2 г/сут. Эту особенность надлежит учитывать при интерпретации изменения индекса МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос.
В клинических исследованиях III фазы, подтвердивших возможность лекарства Бивалос уменьшать вероятность переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало по сравнению с исходным уровнем (в группе пациентов, получавших Бивалос) для поясничных позвонков приблизительно на 4% в год, а для головки бедренной кости на 2% в год, и достигало через 3 года 13-15% и 5-6% соответственно (по данным различных исследований).
В клинических исследованиях III фазы, начиная с третьего месяца до завершения наблюдения в течение 3 лет, уровни биохимических маркеров образования кости (ЩФ костной ткани и С-терминальный пропептид проколлагена I типа) возрастали по сравнению с плацебо, при этом уровни маркеров резорбции костной ткани (С-телопептидные поперечные мостики в сыворотке и N-телопептидные поперечные мостики в моче) снижались.
Для стронция ранелата вторичным эффектом, по отношению к основным фармакологическим свойствам, считается небольшое уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратгормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей ЩФ, что, но не сопровождается какими-либо клиническими неблагоприятными последствиями.
Клиническая эффективность Остеопороз диагностируется при снижении значения МПКТ в позвонках или головке бедренной кости на >2.5 стандартных отклонения от среднего значения для популяций здоровых молодых лиц. Многие факторы риска способствуют развитию постменопаузного остеопороза.
Среди них - сниженная масса кости, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, статус табакокурения в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу. Одним из наиболее клинически значимых проявлений остеопороза считается развитие переломов. Риск перелома возрастает при увеличении числа факторов риска.
Лечение постменопаузного остеопороза
Программа изучения влияния лекарства Бивалос на склонность к развитию переломов включала проведение двух плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы (SOTI и TROPOS).
В исследовании SOTI участвовало 1649 женщин в постменопаузе (средний возраст 70 лет), имевших документально подтвержденный остеопороз (низкий индекс МПКТ и частые переломы позвонков).
В исследовании TROPOS наблюдалось 5091 женщин в постменопаузе (средний возраст 77 лет), имевших остеопороз (низкий индекс МПКТ бедренной кости и переломы костей в анамнезе более чем у половины участников исследования). Общая популяция в исследованиях SOTI и TROPOS включала 1556 женщин с остеопорозом в возрасте старше 80 лет на момент включения в обследование (23.1% всей обследованной популяции). Дополнительно к терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут или плацебо, больные в обоих исследованиях получали пищевые добавки кальция и витамина D в подобранных дозах.
В исследовании SOTI препарат Бивалос уменьшал относительный риск развития новых переломов позвоночника на 41% через 3 года терапии (таблица 1). Данный результат становился достоверным, начиная с первого года терапии. Аналогичные благоприятные эффекты были продемонстрированы у женщин, имевших на исходном этапе множественные переломы в анамнезе. В отношении клинически проявленных переломов позвонков (определяются как переломы в сочетании с развитием болевого синдрома и/или уменьшением длины тела не менее чем на 1 см) относительный риск уменьшался на 38%.
В этой связи терапия препаратом Бивалос достоверно снижала число заболевших с уменьшением длины тела не менее чем на 1 см в результате переломов, по сравнению с группой плацебо. Оценка качества жизни заболевших проводилась при помощи специальной шкалы QUALIOST и оценки общего восприятия состояния здоровья из общей шкалы SF-36, в результате чего было продемонстрировано благоприятное воздействие лекарства Бивалос по сравнению с плацебо.
Эффективность лекарства Бивалос в отношении снижения риска развития новых переломов позвонков была подтверждена в исследовании TROPOS, включавших заболевших с остеопорозом без склонности к переломам на исходном этапе. Объединенный анализ группы заболевших в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследования SOTI и TROPOS показал, что препарат Бивалос понижает относительный риск появления новых переломов позвонков на 32% за 3 года (частота переломов 19.1% в группе Бивалоса и 26.5% в группе плацебо).
При анализе a-posteriori (основанном на опыте) в объединенной группе заболевших, участвовавших в исследованиях SOTI и TROPOS, у которых на исходном этапе индекс МПКТ поясничных позвонков и/или головки бедренной кости находился в диапазоне остеопении, и которые не были склонны к частым переломам, но имели, по крайней мере, один дополнительный фактор риска переломов (n=176), препарат Бивалос за 3 года лечения снижал риск первого перелома позвонков на 72% (частота переломов позвонков составляла 3.6% в группе лекарства Бивалос и 12% в группе плацебо).
Анализ a-posteriori, проведенный в подгруппе заболевших, участвовавших в исследовании TROPOS, представляет собой особый медицинский интерес, поскольку эта категория обследованных заболевших относилась к группе высокого риска переломов (что определялось по Т-баллам индекса МПКТ головки бедренной кости в пределах ≤3 стандартных отклонений (SD) /диапазон производителя соответствует ≤2.4 SD/ по результатам исследования NHANES III) и была старше 74 лет (n=1 977), что составляет 40% заболевших, участвовавших в исследовании TROPOS. В данной группе в течении 3 лет терапии препарат Бивалос уменьшал риск переломов тазобедренного сустава на 36%, по сравнению с группой плацебо.
В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и 1 молекула ранеловой кислоты, а также органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства.
Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения лекарства в группе женщин в постменопаузе с остеопорозом, включая женщин приклонного возраста.
Абсорбция, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме лабораторных животных и человека.
Всасывание
После приема лекарства внутрь в разовой дозе 2 г Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч. Абсолютная биодоступность стронция составляет 25% (диапазон 19-27%).
Прием стронция ранелата вместе с кальцием и пищей понижает биодоступность стронция где-то на 60-70% по сравнению с показателями биодоступности при приеме лекарства через 3 ч после еды. Принимая во внимание относительно медленную абсорбцию стронция, не надлежит принимать пищу и препараты кальция как до, так и после применения лекарства Бивалос.
Распределение
Равновесное состояние достигается через 2 недели терапии. Vd составляет около 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы человека низкое и составляет 25%, при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерения концентраций стронция при биопсии подвздошной кости у заболевших, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение длительного времени (до 60 мес), показывают, что концентрации стронция в костной ткани могут достигать плато где-то через 3 года терапии. Какие-либо данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.
Метаболизм
Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет изоферменты системы цитохрома Р450.
Выведение
Элиминация стронция считается время-дозозависимой. Эффективный T1/2 стронция составляет где-то 60 ч. Стронций выводится почками и через кишечник. Плазменный клиренс стронция составляет около 12 мл/мин, почечный клиренс - около 7 мл/мин. Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится почками.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Определяемый клиренс стронция не зависит от возраста. У заболевших с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-70 мл/мин) клиренс стронция уменьшается по мере того, как снижается КК (снижение где-то на 30% при значениях КК в диапазоне от 30 до 70 мл/мин), что приводит к возрастанию концентрации стронция в плазме крови.
В клинических исследованиях III фазы где-то у 85% заболевших КК составлял 30-70 мл/мин, и где-то у 6% - менее 30 мл/мин на момент включения в обследование, при этом средний КК составлял около 50 мл/мин.
Таким образом, какой-либо коррекции дозировки у заболевших с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных по фармакокинетике лекарства у заболевших с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) не есть.
Данных по фармакокинетике лекарства у заболевших с печеночной недостаточностью не есть. Учитывая фармакокинетические свойства стронция, возможно предполагать отсутствие какого-либо неблагоприятного влияния стронция ранелата на функции печени.