Концентрат для приготовления раствора для в/в введения в виде полупрозрачной суспензии красного цвета. 1 мл 1 фл. доксорубицина гидрохлорид пегилированный липосомальный 2 мг 20 мг. Вспомогательные вещества: натрия карбамоилметоксиполиэтиленгликоль дистеароилглицерофосфоэтаноламин, фосфатидилхолин, холестерин, аммония сульфат, сахароза, гистидин, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения в виде полупрозрачной суспензии красного цвета. 1 мл 1 фл. доксорубицина гидрохлорид пегилированный липосомальный 2 мг 50 мг. Вспомогательные вещества: натрия карбамоилметоксиполиэтиленгликоль дистеароилглицерофосфоэтаноламин, фосфатидилхолин, холестерин, аммония сульфат, сахароза, гистидин, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый антибиотик.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат.
Доксорубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделяемый из Streptomyces peucetius var. caesius. Точный механизм противоопухолевого действия доксорубицина не известен.
Полагают, что цитотоксический результат обусловлен его возможностью ингибировать синтез ДНК, РНК и белков путем внедрения доксорубицина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует разворачиванию спирали для последующей репликации.
Келикс представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина, длительно циркулирующую в крови и обеспечивающую более высокую концентрацию доксорубицина в опухолевой ткани, чем в нормальных тканях. Липосомы содержат поверхностно связанные гидрофильные полимеры метоксиполиэтиленгликоля (МПЭГ). Линейные группы МПЭГ создают выступающую над поверхностью липосом защитную оболочку, уменьшающую возможность взаимодействия между липидной двухслойной мембраной и компонентами плазмы, что защищает липосомы от распознавания фагоцитарной системой и позволяет удлинить время циркуляции Келикса в кровотоке.
Пегилированные липосомы имеют также липидную матрицу с низкой проницаемостью и внутреннюю водную буферную систему, что в комбинации позволяет удерживать доксорубицин внутри липосомы во время циркуляции ее в кровотоке. Достаточно малый размер пегилированных липосом (средний диаметр приблизительно 100 нм) позволяет им проникать через дефекты кровеносных сосудов опухоли. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о проникновении пегилированных липосом из кровеносных сосудов и их кумуляции в опухоли.
При в/в введении Келикса концентрация доксорубицина в плазме и AUC относятся в основном к пегилированному липосомальному доксорубицину (соответственно от 90% до 95% измеренного доксорубицина), и существенно выше, чем при введении эквивалентных доз традиционного (непегилированного нелипосомального) доксорубицина. Фармакокинетический профиль доксорубицина указывает на то, что его клиренс из плазмы крови определяется липосомным носителем.
Доксорубицин становится доступным только после выхода липосом из сосудистого русла и проникновения их в ткани. В низких дозах (10-20 мг/м2) Келикс демонстрирует линейную фармакокинетику, в более высоких дозах (20-60 мг/м2) - нелинейную. При введении лекарства в дозе от 10 до 60 мг/м2 клиренс доксорубицина составляет в среднем 0.03 л/ч/м2 (0.008-0.152 л/ч/м2), Vd – 1.93 л/м2 (0.96-3.85 л/м2), Т1/2 – 73.9 ч (24-231 ч).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические показатели при нарушении функции печени и гипербилирубинемии незначительно отличаются от фармакокинетических параметров правильной концентрации общего билирубина.
Почечная недостаточность (КК 30-156 мл/мин) не оказывает влияния на фармакокинетические параметры. Нет данных по фармакокинетике лекарства у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Возраст пациентов (21-75 лет) не оказывает существенного влияния на фармакокинетические показатели Келикса.
Препарат вводят в/в капельно (после разведения 5% раствором декстрозы) по 50 мг/м2 1 раз в 4 недели. Препарат запрещено вводить в/в струйно или в неразведенном виде. Лечение продолжают до тех пор, пока не наступает прогрессирование заболевания, и больной нормально переносит терапию.
При расчетной дозе менее 90 мг концентрат разводят в 250 мл 5% раствора декстрозы для инфузий; при дозе 90 мг и более - в 500 мл. Первое введение осуществляют со скоростью не более 1 мг/мин для того, чтобы понизить риск развития инфузионных реакций. При отсутствии реакций последующие инфузии возможно проводить в течение 60 мин. Введение лекарства больным, у которых отмечались инфузионные реакции на предыдущее введение, надлежит модифицировать следующим образом: 5% расчетной дозировки вводят медленно в течение 15 мин.
При отсутствии реакций введение продолжают с удвоенной скоростью в течение еще 15 мин.
При хорошей переносимости инфузию продолжают в течение последующего часа (общее время введения - 90 мин).
Модификация режима дозирования
Пациентам с нарушением функции печени при содержании билирубина в сыворотке крови от 1.2 до 3 мг/дл расчетную дозу понижают на 25%. Если содержание билирубина превышает 3 мг/дл, расчетную дозу понижают на 50%. Если больной нормально перенес введение этой дозировки (без гипербилирубинемии или повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови), то следующую дозу повышают до предыдущего уровня (т.е. при снижении дозировки на 25% ее повышают до полной дозировки, при снижении дозировки на 50% - повышают до 75% полной дозировки).
При хорошей переносимости в последующих циклах дозу возможно увеличить до полной дозировки. Келикс возможно назначать пациентам с метастазами в печень с сопутствующей гипербилирубинемией и повышением активности печеночных ферментов, до 4 раз превышающих верхнюю границу нормы. Перед введением Келикса надлежит провести клинико-лабораторное обследование функции печени, включая определение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубина. Пациентам с нарушением функции почек коррекции режима дозирования не требуется. Правила приготовления и введения раствора для инфузий Запрещено использовать препарат с признаками преципитации или наличием взвешенных частиц.
При применении лекарства нужно соблюдать правила работы с противоопухолевыми лекарствами. Нужно применение перчаток.
В случае попадания Келикса на кожу или слизистые оболочки надлежит срочно промыть этот участок водой с мылом. Сначала надлежит определить дозу Келикса, необходимую для введения. Требуемый объем лекарства набирается в стерильный шприц. Все манипуляции надлежит проводить со строгим соблюдением правил асептики (препарат не содержит консервантов и бактериостатических добавок).
Предлогается вводить Келикс через боковой порт инфузионной системы, через которую вводят 5% раствор декстрозы для достижения большего разведения и минимизации риска тромбоза и экстравазации. Инфузию возможно проводить в периферическую вену. Келикс запрещено вводить в/м или п/к. Запрещено использовать для введения Келикса инфузионные системы со встроенным фильтром.
Побочное воздействие
Побочные эффекты перечислены в соответствии со следующей градацией: часто - ≥5%, нечасто - от 1% до <5%, редко - <1% (в этой категории приводятся только клинически значимые нежелательные явления). Тяжелые побочные реакции (серьезные и жизнеугрожающие) составляют от 0 до 5% от числа нежелательных явлений каждого вида, и лишь в некоторых случаях их частота выше (при лейкопении – 6.8%, стоматите – 7.4%, нейтропении – 8.5%, ладонно-подошвенном синдроме - 19%).
Дерматологические реакции: часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), алопеция, кожная сыпь, эритема; нечасто - сухость кожи, дерматит, эксфолиативный дерматит, макуло-папуллезная сыпь, везикулобуллезная сыпь, поражение ногтей, нарушение пигментации кожи, кожные язвы, зуд кожи; редко - акне, буллезная сыпь, чешуйчатость кожи. Аллергические реакции: редко - крапивница, анафилактические реакции; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Временная остановка инфузии зачастую приводит к купированию этих реакций без дополнительного лечения. При последующих введениях Келикса инфузионные реакции возобновляются редко. Местные реакции: при попадании лекарства под кожу редко развивается некроз окружающих тканей.
Клинически значимые изменения данных лабораторных исследований: нечасто - повышение уровня ACT, общего билирубина в сыворотке крови, повышение уровня сывороточного креатинина; редко – повышение уровня АЛТ в сыворотке крови. Прочие: часто - астения, лихорадка, фарингит, повышенная утомляемость, слабость; нечасто - аллергические реакции, боль в спине, озноб, головная боль, недомогание, снижение массы тела, затруднение дыхания, усиление кашля, опоясывающий лишай, кандидоз полости рта, повышенное потоотделение, инфекция мочевыводящих путей; редко - боль в груди, кахексия, фолликулит, простой герпес, сепсис, инфекция верхних отделов дыхательных путей, дизурия, вагинит, генитальный кандидоз.
С осторожностью надлежит использовать препарат при недостаточности кровообращения, предшествующем применении других антрациклинов, совместном назначении с лекарствами, обладающими цитотоксическим (особенно миелотоксическим) действием, подагре (в т.ч. в анамнезе), уратном нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), заболеваниях сердца (кардиотоксическое воздействие может отмечаться при более низких суммарных дозах), печеночной недостаточности.
Угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая химио- или лучевая терапия), паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным: простой герпес, опоясывающий герпес /виремическая фаза/, ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз /установленный или подозреваемый/) повышают риск развития тяжелого генерализованного заболевания.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения, а также в течение 6 мес после его отмены должны использовать надежные методы контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с нарушением функции печени при содержании билирубина в сыворотке крови от 1.2 до 3 мг/дл расчетную дозу понижают на 25%. Если содержание билирубина превышает 3 мг/дл, расчетную дозу понижают на 50%. Если больной нормально перенес введение этой дозировки (без гипербилирубинемии или повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови), то следующую дозу повышают до предыдущего уровня (т.е. при снижении дозировки на 25% ее повышают до полной дозировки, при снижении дозировки на 50% - повышают до 75% полной дозировки).
При хорошей переносимости в последующих циклах дозу возможно увеличить до полной дозировки. Келикс возможно назначать пациентам с метастазами в печень с сопутствующей гипербилирубинемией и повышением активности печеночных ферментов, до 4 раз превышающих верхнюю границу нормы. Перед введением Келикса надлежит провести клинико-лабораторное обследование функции печени, включая определение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, билирубина.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушением функции почек коррекции режима дозирования не требуется.
Келикс должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения цитостатической терапии. Поскольку Келикс обладает особенными фармакокинетическими свойствами, не надлежит проводить чередующиеся циклы терапии Келиксом и традиционным доксорубицином.
Увеличение частоты развития застойной сердечной недостаточности вероятно при суммарной дозе доксорубицина, превышающей 450 мг/м2, или в меньшей дозе - при наличии факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы (предшествующая лучевая терапия на область средостения или терапия в сочетании с циклофосфамидом).
Всем пациентам, получающим терапию Келиксом, предлогается проводить ЭКГ-контроль. Преходящие изменения на ЭКГ, такие как уплощение зубца Т, снижение сегмента ST и клинически малозначимые нарушения ритма не являются обязательными показаниями к отмене Келикса. Специфическим проявлением кардиотоксического действия считается снижение вольтажа комплекса QRS.
При возникновении такого изменения, надлежит рассмотреть возможность проведения биопсии миокарда как наиболее специфического теста для диагностики повреждения сердечной мышцы, вызванного антрациклинами. Методы измерения фракции выброса левого желудочка - ЭхоКГ и являющийся предпочтительным MUGA-сканирование (многовходная артериография) - относятся к более специфичным методам контроля состояния функции сердца по сравнению с ЭКГ. Именно эти методы надлежит использовать перед началом и во время проведения терапии Келиксом.
Измерение фракции выброса левого желудочка считается обязательным при каждом последующем введении Келикса при суммарной дозе лекарства превышающей 450 мг/м2.
При подозрении на кардиомиопатию, т.е. при снижении фракции выброса левого желудочка по сравнению с этим показателем до начала лечения и/или при прогностически значимом снижении данного показателя (менее 45%) надлежит провести биопсию миокарда. Перечисленные методы исследования для выявления возможного отрицательного воздействия терапии антрациклинами на сердечную деятельность предлогается использовать в следующей последовательности: ЭКГ-контроль, измерение фракции выброса левого желудочка, биопсия миокарда.
Если по результатам обследования возможно предположить повреждение миокарда, связанное с терапией Келиксом, надлежит провести тщательную оценку соотношения предполагаемой пользы от продолжения применения Келикса и риска развития кардиотоксичности. Застойная сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может развиться неожиданно, без предшествующих изменений на ЭКГ, а также может появиться через несколько недель после прекращения терапии.
Пациентам с кардиологическими заболеваниями, требующими соответствующей терапии, назначение Келикса вероятно только в случае, когда польза от применения лекарства превышает риск для пациента. При расчете кумулятивной дозировки доксорубицина надлежит принимать в расчет любое предшествующее или сопутствующее назначение кардиотоксических препаратов (другие антрациклины/антрахиноны или 5-фторурацил).
Во время терапии Келиксом надлежит регулярно и, как минимум, перед каждым введением лекарства контролировать картину периферической крови с обязательным подсчетом числа клеток. Стойкая выраженная миелосупрессия может привести к развитию суперинфекции или кровотечению.
У пациентов, получавших комбинированную химиотерапию, включающую доксорубицин (как и при применении других ДНК-связывающих противоопухолевых препаратов) отмечались случаи развития вторичного острого миелобластного лейкоза и миелодиспластического синдрома, в связи с чем предлогается таким пациентам периодически проводить контроль гематологических показателей. Инфузионные реакции появляются, в основном, во время первой инфузий. Временная остановка инфузий зачастую приводит к разрешению симптоматики без дополнительного лечения.
Несмотря на то, при введении Келикса должны быть подготовлены лекарственные средства, предназначенные для купирования инфузионных реакций (эпинефрин, антигистаминные средства, ГКС и другие препараты для оказания неотложной медицинской помощи). При появлении симптомов инфузионной реакции, надлежит срочно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию (в т.ч. антигистаминные препараты и/или ГКС короткого действия).
Возобновление инфузий вероятно после полного купирования всех симптомов с уменьшением скорости введения Келикса. Инфузионные реакции редко повторяются после проведения первого цикла терапии Келиксом. Ладонно-подошвенный синдром, в основном, появляется после 2-3 циклов терапии.
У большинства пациентов симптомы проходят через 1-2 недели (на фоне или без применения ГКС). Для предупреждения и лечения этого синдрома используют пиридоксин в дозе 50-150 мг/сут. Другие методы лечения и предупреждения ладонно-подошвенного синдрома начинают через 4-7 дней после введения Келикса. Для предупреждения этого синдрома надлежит содержать руки и ноги в прохладном состоянии (ванночки для кистей и стоп и ванны для тела с пониженной температурой воды, плавание в прохладной воде); также надлежит избегать излишнего воздействия теплой/горячей воды и стараться не носить плотно облегающие носки, перчатки, тесную обувь, чтобы не нарушать кровообращение в ногах и руках. Проявления этого осложнения возможно существенно уменьшить за счет увеличения интервала между введениями на 1-2 недели или за счет снижения дозировки. Но эти реакции могут быть выраженными и потребовать прекращения терапии.
При появлении симптомов экстравазального попадания лекарства (жжение, покраснение) срочно прекращают инфузию и обкладывают льдом место введения на 30 мин. Введение лекарства продолжают в другую вену. При назначении лекарства больным сахарным диабетом надлежит учитывать, что Келикс содержит сахарозу, и, что препарат вводят вместе с 5% раствором декстрозы.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Келикса у пациентов в возрасте до 18 лет до конца не изучены.
Воздействие на возможность к вождению автомобиля и управлению механизмами
Хотя Келикс не влияет на возможность к вождению автомобиля, несмотря на то, у некоторых пациентов может отмечаться головокружение, сонливость. Поэтому в период лечения нужно воздерживаться от вождения автомобиля и управления механизмами.
Симптомы: тяжелая миелосупрессия (в основном лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ЖКТ (мукозит). Лечение острой передозировки у пациентов с тяжелой миелосупрессией должно проводиться в стационаре и включать в себя антибиотики, переливание гранулоцитов и тромбоцитов и симптоматическую терапию мукозита.
При совместном применении Келикса с циклофосфамидом или таксанами у заболевших с солидными опухолями (включая рак яичников и рак молочной железы) увеличения токсичности не выявлено. Несмотря на то, надлежит учитывать, что Келикс, как и другие препараты доксорубицина гидрохлорида, может усиливать токсическое воздействие других противоопухолевых препаратов. Гепатотоксичные лекарственные средства, ухудшая функцию печени, могут приводить к повышению токсичности доксорубицина.
При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, поэтому интервал между прекращением применения лекарства и вакцинацией варьирует от 3 мес до 1 года.
Фармацевтическое взаимодействие
Келикс запрещено смешивать с иными растворами, кроме 5% раствора декстрозы для инфузии. Присутствие в инфузионном растворе бактериостатических добавок, таких как бензиловый спирт, может вызвать преципитацию Келикса.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности - 20 месяцев. Предлогается вводить Келикс срочно после разведения 5% раствором декстрозы для инфузий. В случаях, когда это невозможно, приготовленный раствор возможно хранить при температуре от 2° до 8°С и использовать в течение 24 ч.