Концентрат для приготовления раствора для инфузий от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или опалесцирующий. 1 мл алемтузумаб 30 мг. Вспомогательные вещества: динатрия эдетат, фосфатный солевой буфер (калия хлорид, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, натрия фосфат двухосновной, полисорбат 80, вода д/и).
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат, представляет собой генно-инженерные гуманизированные IgG1 каппа-моноклональные антитела, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52, который экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных В- и Т-лимфоцитов крови. Алемтузумаб получен в результате включения 6 определяющих комплементарность регионов крысиного моноклонального антитела IgG2a в молекулу человеческого IgG1.
Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который не подвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех В- и Т-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов и макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (<5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах. Алемтузумаб не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.
Фармакокинетику различных доз алемтузумаба изучали в многоцентровом исследовании, в которое были включены больные с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавшие Кэмпас 1 раз/нед. не более 12 недель. При однократных в/в инфузиях в дозе 7.5 мг, 24 мг и 75 мг лекарства Cmax и AUC пропорционально зависели от дозировки. Средние значения Т1/2 находились в пределах 23-30 ч.
Фармакокинетический и фармакодинамический профиль Кэмпаса, который вводили в дозе 30 мг в виде в/в инфузии 3 раза в неделю, был оценен в многоцентровом исследовании у заболевших НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение не более 12 недель. У заболевших ХЛЛ пиковый и последующие уровни Кэмпаса увеличивались во время нескольких первых недель лечения, а затем приблизительно к 6 неделе достигали устойчивых показателей.
Увеличение концентрации лекарства в сыворотке соответствовало значительному уменьшению выраженности лимфоцитоза, обусловленного опухолевым процессом. У заболевших с исходным числом лимфоцитов в крови ≥30 000/мкл максимальный и последующие уровни Кэмпаса во время первых 4-5 недель лечения были существенно ниже по сравнению с больными с числом лимфоцитов ≤ 30 000/мкл. Указанные данные свидетельствуют о том, что повышенное число малигнизированных лимфоцитов, представляет собой пул клеток крови, в котором накапливается Кэмпас.
При снижении лимфоцитоза данный пул элиминируется, что приводит к увеличению минимальных и максимальных концентраций лекарства в сыворотке. Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств Кэмпаса, вероятно, отчасти обусловлена различием в опухолевой массе.
Кэмпаса была описана у заболевших В-клеточным хроническим лимфолейкозом (В-ХЛЛ), раньше не получавших терапию этим препаратом, у которых отмечалась неудача лечения пуриновыми аналогами. Кэмпас вводился в виде 2-часовой в/в инфузии, согласно рекомендованному режиму дозирования, в виде начальной дозировки 3 мг с дальнейшим увеличением до 30 мг 3 раза в неделю с продолжительностью лечения до 12 недель.
Кэмпаса описывается 2-фазной моделью и характеризуется нелинейной кинетикой в фазе элиминации. После введения последней дозировки, равной 30 мг, медиана Vd при Css составила 0.15 л/кг (пределы колебаний 0.1-0.4 л/кг), что указывает на преимущественное распределение лекарства во внеклеточной жидкости и в плазме. Системный клиренс при многократных введениях снижался вследствие уменьшения рецептор-опосредованного клиренса (т.е. утраты рецепторов к CD52 на клетках периферической крови).
При многократном введении и последующей кумуляции лекарства в плазме, скорость элиминации приближалась к кинетике нулевого порядка. Таким образом, после введения первой дозировки, равной 30 мг, Т1/2 составил 8 ч (пределы колебаний 2-32 ч), а после введения последней дозировки 30 мг - 6 дней (пределы колебаний 1-14 дней).
Концентрации устойчивого состояния достигались, где-то, через 6 недель лечения. Существенного различия в фармакокинетике лекарства у мужчин и женщин не отмечалось. Также не наблюдалось явного влияния на фармакокинетику возраста заболевших.
Кэмпас надлежит использовать под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Препарат в любой рекомендованной дозе должен вводиться в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 2 ч. Больным надлежит проводить премедикацию соответствующими антигистаминными лекарствами и анальгетиками перед введением первой дозировки, при каждом увеличении дозировки и по клиническим показаниям при последующих инфузиях. Антибиотики и противовирусные препараты надлежит назначать в плановом порядке всем больным во время и после окончания лечения.
Взрослым во время первой недели лечения Кэмпас надлежит назначать в возрастающих дозах: 3 мг в 1-й день, 10 мг - во 2-й день и 30 мг - в 3-й день при условии хорошей переносимости каждой дозировки. В дальнейшем рекомендованная к применению дозировка составляет 30 мг/сут 3 раза в неделю через день (в частности, понедельник-среда-пятница или вторник-четверг-суббота). Наибольшая длительность лечения составляет 12 недель.
У большинства заболевших увеличение дозировки лекарства до 30 мг может быть осуществлено в течение 3-7 дней. Но при развитии умеренных или тяжелых острых побочных реакций в результате высвобождения цитокинов (особенно гипотензии, озноба, лихорадки, одышки, сыпи или бронхоспазма) как при дозе 3 мг, так и и при дозе 10 мг, следующая суточная дозировка лекарства должна быть такой же и не должна увеличиваться до тех пор, пока переносимость лекарства не станет удовлетворительной.
В большинстве случаев максимальный ответ на лечение достигается при применении Кэмпаса в течение 4-12 недель. После достижения всех лабораторных и клинических признаков полной ремиссии терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного. При улучшении состояния больного (т.е. при достижении частичной ремиссии или стабилизации) и дальнейшем достижении плато без признаков улучшения в течение 4 недель и более терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного. Лечение также должно быть прекращено при наличии признаков прогрессирования заболевания.
При развитии тяжелой инфекции или выраженных признаках гематологической токсичности лечение Кэмпасом должно быть прекращено до их исчезновения. Предлогается прервать терапию Кэмпасом у заболевших со снижением числа тромбоцитов <25 000/мкл или со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)<250/мкл. Терапия Кэмпасом может быть продолжена после ликвидации инфекции или токсических явлений.
При развитии аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитопении, связанной с лечением Кэмпасом, применение лекарства должно быть полностью прекращено.
Исследования применения лекарства у детей и подростков (моложе 17 лет) не проводились. Коррекции режима дозирования у лиц приклонного возраста (старше 65 лет) не требуется, но эта категория пациентов должна находиться под тщательным наблюдением. Исследования применения лекарства Кэмпас у пациентов с заболеваниями почек и печени не проводились.
Правила приготовления раствора для в/в введения
Перед применением содержимое ампулы надлежит проверить на предмет отсутствия видимых частиц, содержимое ампулы должно быть прозрачным. Ампулу запрещено использовать при окрашивании концентрата или наличии в нем видимых частиц. Препарат не содержит консервантов, в связи с чем приготовление раствора надлежит проводить в асептических условиях.
Приготовленный раствор надлежит использовать непосредственно или в течение 8 ч после его приготовления. Необходимое количество содержимого ампулы надлежит добавить к 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы через стерильный безволоконный фильтр, не задерживающий белок, с размером пор 5 микрон. Для перемешивания приготовленного раствора надлежит осторожно перевернуть флакон. Для приготовления раствора данного лекарства не должны применяться другие растворы, помимо указанных в настоящем разделе. Совместимость с иными лекарствами неизвестна.
К приготовленному раствору Кэмпаса запрещено добавлять другие препараты и одновременно с Кэмпасом вводить их через одну систему для инфузии. Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре (15°-30°С) или в холодильнике. Указанные характеристики лекарства имеют силу только при приготовлении раствора в стерильных условиях и его защите от света.
Побочное воздействие
Более чем у 80% заболевших могут развиваться побочные реакции; наиболее частые известные побочные реакции наблюдаются в течение первой недели терапии. При описании побочных эффектов используются следующие критерии частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто ( ≥ 1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но<1/100); выявлены в клиническом исследовании заболевших ХЛЛ (149 пациентов).
Инфузионные реакции: очень часто - лихорадка, озноб, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, повышенная утомляемость, сыпь, крапивница, диспноэ, головная боль, зуд и диарея. Большинство перечисленных реакций бывает выражено слабо и умеренно. В связи с синдромом высвобождения цитокинов наблюдались тяжелые реакции, такие как обморок, бронхоспазм, гипоксия, легочные инфильтраты, респираторный дистресс-синдром у взрослых, остановка дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острая сердечная недостаточность и остановка сердца.
В нечастых случаях эти реакции приводили к летальному исходу. Остро развивающиеся реакции, связанные с инфузией, зачастую появляются в течение первой недели терапии и в последующем практически полностью исчезают. Тяжелые реакции на введение лекарства (3 и 4 степени по градации Национального Института рака /NCI/) после первой недели терапии наблюдаются нечасто. Данные симптомы могут быть предотвращены или их выраженность может быть уменьшена за счет проведения премедикации и предписанного режима увеличения дозировки лекарства. Инфекции: очень часто - тяжелые инфекции (3 и 4 степени по градации NCI), в т.ч. пневмонии с развитием сеписа и генерализованная герпетическая инфекция.
Часто развиваются оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную и аспергиллезную пневмонии и инфекции, вызванные цитомегаловирусом и вирусом Varicella zoster. Имеются немногочисленные сообщения о развитии риноцеребрального мукормикоза. Также наблюдались другие тяжелые вирусные инфекции, иногда со смертельными исходами (аденовирусная инфекция, парагрипп, гепатит В, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), бактериальные инфекции (туберкулез, атипичные микобактериальные инфекции, нокардиоз), протозойные инфекции (в частности, вызванные Toxoplasma gondi) и грибковые инфекции, включая реактивацию их латентных форм.
Профилактическая терапия, по-видимому, уменьшает риск развития инфекций, вызванных Pneumocystis carinii и Varicella zoster. Длительное снижение числа Т-лимфоцитов, в результате лечения Кэмпасом, может увеличивать риск реактивации вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ). В нечастых случаях у иммунокомпрометированных заболевших наблюдалось развитие ВЭБ-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания. Гематологические реакции: часто - выраженная кровоточивость.
Панцитопения наблюдается часто и может достигать 3 и 4 степени выраженности (гемоглобин <80г/л, лейкоциты <2000/мкл, тромбоциты <50 000/мкл). Аутоиммунные осложнения (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия) во время и после лечения Кэмпасом встречаются нечасто.
Применение Кэмпаса противопоказано при беременности. Известно, что человеческие IgG проникают через плацентарный барьер. Кэмпас также может проникать через плацентарный барьер, в связи с чем может потенциально снижать уровень В- и Т-лимфоцитов плода. Обследование влияния лекарства на репродуктивную функцию у лабораторных животных не проводилось.
Неизвестно, оказывает ли препарат вредное воздействие на плод при его применении у беременных женщин и влияет ли его прием на репродуктивную функцию. При необходимости применения лекарства Кэмпас в период лактации грудное вскармливание должно быть прекращено во время терапии и в течение 4 недель после отмены лекарства.
Неизвестно, выделяется ли алемтузумаб с грудным молоком. Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность в ближайшее время, работать с Кэмпасом запрещено. Мужчинам и женщинам детородного возраста нужно использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии Кэмпасом.
Применение при нарушениях функции печени
Исследования применения лекарства Кэмпас у пациентов с заболеваниями печени не проводились.
Применение при нарушениях функции почек
Исследования применения лекарства Кэмпас у пациентов с заболеваниями почек не проводились.
При применении лекарства надлежит учитывать, что во время начального увеличения дозировки могут возникнуть в результате высвобождения цитокинов остро развивающиеся побочные реакции (артериальная гипотензия, озноб, лихорадка, одышка и сыпь). Если они выражены умеренно или существенно, введение лекарства надлежит продолжить в дозе, предшествующей ее увеличению, с проведением необходимой премедикации до удовлетворительной переносимости каждой вводимой дозировки.
При прекращении терапии более чем на 7 дней, возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозировки.
У заболевших, получающих лечение Кэмпасом, наблюдалась преходящая артериальная гипотензия. При ИБС и при проведении сопутствующей антигипертензивной терапии надлежит соблюдать осторожность. У этой категории заболевших при лечении Кэмпасом сообщалось об инфаркте миокарда и остановке сердца.
У заболевших, раньше получавших лечение потенциальными кардиотоксичными лекарствами, необходима оценка и контроль функции сердца (в частности, эхокардиография, подсчет ЧСС, измерение массы тела). Премедикацию предлогается проводить кортикостероидными лекарствами для приема внутрь или для в/в введения за 30-60 мин до каждой инфузии Кэмпаса во время увеличения дозировки, а также по клиническим показаниям. Рекомендуемая премедикация - гидрокортизон в дозе 100-200 мг (или его эквивалент). Его дозировка может быть уменьшена при достижении рекомендуемой дозировки Кэмпаса.
Кроме того, вероятно дополнительное применение антигистаминных препаратов для приема внутрь (в частности, 50 мг дифенилгидрамина) и неопиоидных анальгетиков (в частности, 1 г парацетамола). В случае сохраняющихся острых реакций, связанных с инфузией, длительность времени инфузии может быть увеличена до 8 ч от момента приготовления раствора Кэмпаса для инфузии. Выраженное снижение числа лимфоцитов, как ожидаемый фармакологический результат Кэмпаса, может быть длительным и наблюдается у всех заболевших. Число CD4+ и CD8+ лимфоцитов начинает увеличиваться на 8-12 неделе лечения и продолжает восстанавливаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Медиана времени до достижения уровня 200 клеток/мкл составляет 2 мес после инфузии последней дозировки Кэмпаса, но период восстановления первоначального уровня может продолжаться 6 мес и более.
Данный результат может предрасполагать к развитию оппортунистических инфекций. В связи с этим настоятельно предлогается проведение предупреждения инфекции, в частности, триметопримом/сульфаметоксазолом по 1 таб. 2 раза/сут 3 раза в неделю или иными лекарствами для предупреждения пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, а также эффективными пероральными лекарствами для лечения герпеса, в частности, фамцикловиром по 250 мг 2 раза/сут, которая начинается во время терапии и продолжается не менее 4 мес после прекращения лечения Кэмпасом или до достижения уровня CD4+ лимфоцитов 200 клеток/мкл и более.
При развитии выраженной и тяжело протекающей инфекции нужно прекратить применение Кэмпаса до исчезновения данного осложнения. Вероятно продолжение терапии после ликвидации данного осложнения. Поскольку у пациентов с выраженной лимфопенией вероятно развитие реакции трансплантат-против-хозяина, компоненты крови перед их использованием надлежит подвергать облучению в течении периода лимфопении, особенно, пока количество Т-лимфоцитов не восстановится до уровня 200 клеток/мкл и выше. Преходящая нейтропения 3 и 4 степени (<1000/мкл) наблюдается очень часто на 5-8 неделе от начала лечения. Преходящая тромбоцитопения 3 и 4 степени (<50 000/мкл) отмечается очень часто в течение первых 2 недель терапии, в дальнейшем у большинства заболевших ее тяжесть уменьшается.
При развитии выраженной гематологической токсичности лечение Кэмпасом надлежит прекратить до момента исчезновения данного осложнения. Лечение Кэмпасом может быть продолжено после исчезновения признаков гематологической токсичности.
При развитии аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитонении, связанной с лечением Кэмпасом, терапия Кэмпасом должна быть полностью прекращена. Во время терапии Кэмпасом нужно регулярно проводить полный подсчет формулы крови и числа тромбоцитов, особенно часто - у пациентов с развившейся цитопенией. Лечение нужно прекратить при наличии признаков прогрессирования заболевания.
В повседневной клинической практике не предусмотрен регулярный систематический контроль экспрессии CD52. Но при решении вопроса о проведении повторного лечения целесообразно подтвердить наличие экспрессии CD52. У заболевших могут возникнуть аллергические реакции или реакции гиперчувствительности к Кэмпасу, мышиным или химерным моноклональным антителам.
Специальные исследования влияния возраста на эффективность и токсичность Кэмпаса не проводились. Лица приклонного возраста (старше 65 лет) переносят цитотоксическую терапию хуже по сравнению с лицами молодого возраста. В связи с тем, что ХЛЛ встречается в основном в пожилом возрасте, больные данной возрастной группы должны находиться под тщательным наблюдением. Исследования эффективности и безопасности применения Кэмпаса при заболеваниях почек и печени не проводились.
При приготовлении и применении раствора Кэмпаса нужно соблюдать осторожность. Для предотвращения риска воздействия лекарства на организм в случае разбивания флакона или пролития раствора предлогается применение латексных перчаток и защитных очков. Надлежит соблюдать необходимые правила использования и уничтожения лекарства. Неиспользованный препарат может быть утилизирован (сожжен).
Беременным медицинским сотрудникам работать с Кэмпасом запрещено.
Применение в педиатрии
Данные о безопасности и эффективности применения лекарства у детей отсутствуют. Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Воздействие терапии Кэмпасом на возможность пациентов заниматься потенциально опасными видами деятельности не изучалось. Но надлежит соблюдать осторожность в связи с описанными случаями появления спутанности сознания и сонливости.
Больные получали повторяющиеся введения однократных доз Кэмпаса до суммарной дозировки 240 мг; при этом частота гипотензии, лихорадки, анемии 3 и 4 степени по градации NCI может быть выше. Лечение: специфический антидот неизвестен; введение лекарства должно быть прекращено, при необходимости проводят поддерживающую терапию.
Исследования взаимодействия Кэмпаса с лекарственными лекарствами не проводились. Клинически значимые взаимодействия Кэмпаса с иными лекарственными лекарствами неизвестны. Рекомендуемый интервал между введением Кэмпаса и применением других химиотерапевтических препаратов составляет не менее 3 недель.
Несмотря на отсутствие соответствующих исследований больным не предлогается применение живых вирусных вакцин в течение, по крайней мере, 12 мес после терапии Кэмпасом. Возможность формирования первичного или вторичного гуморального ответа после использования вакцин не исследовалась.
Фармацевтическое взаимодействие
Несовместимость Кэмпаса и флаконов из поливинилхлорида (ПВХ), систем для введения препаратов из ПВХ или полиэтилена, а также фильтров, не задерживающий белок, неизвестна.
Препарат надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°C; не замораживать. Срок годности - 3 года. Не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.