Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, слабо-желтого цвета. 1 мл 1 фл. иринотекана гидрохлорид тригидрат 20 мг 40 мг. Вспомогательные вещества: сорбитол, кислота молочная, натрия гидроксид, вода д/и.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, слабо-желтого цвета. 1 мл 1 фл. иринотекана гидрохлорид тригидрат 20 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: сорбитол, кислота молочная, натрия гидроксид, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат растительного происхождения. Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, считается специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации. В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии Р388).
Фармакокинетика иринотекана и метаболита SN-38 была изучена при 30-минутной в/в инфузии лекарства в дозе 100-750 мг/м2. Фармакокинетический профиль иринотекана не зависел от дозировки.
Метаболизм и распределение
Иринотекан метаболизируется в печени под влиянием фермента карбоксиэстеразы с образованием активного метаболита SN-38. Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T1/2 в первую фазу трехфазной модели составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч, в третью фазу - 14.2 ч. Cmax иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной для монотерапии дозе 350 мг/м2 поверхности тела. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 65% для иринотекана, 95% - для метаболита SN-38.
Выведение
C мочой в течение 24 ч выводится 19.9% в виде неизмененного иринотекана и 0.25% - в виде метаболита SN-38.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния 5-фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана.
Лечение местно-распространенного или метастатического рака толстой и прямой кишки:
Препарат прописывают только взрослым. Препарат вводят в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин. При лечении колоректального рака Кампто используется как в виде монотерапии, так и в комбинации с 5-фторурацилом и кальцием фолинатом. При выборе дозировки и режима введения надлежит обращаться к специальной литературе.
В режиме монотерапии Кампто используют в дозе 350 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели. В составе комбинированной терапии с продолжительной инфузией 5-фторурацила и кальция фолината Кампто прописывают еженедельно в дозе 80 мг/м2; 1 раз в 2 недели - 180 мг/м2; при введении в комбинации с болюсом 5-фторурацила и кальция фолината еженедельно - 125 мг/м2.
Введение Кампто не надлежит проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения терапии как тошнота, рвота и диарея. Введение лекарства до разрешения всех побочных эффектов возможно отложить на 1-2 недели. В случае, если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл, и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл, и/или количество тромбоцитов менее 100 000/мкл), или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с лихорадкой более 38°С), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозировки Кампто или при необходимости 5-фторурацила понижают на 15-20%.
Лечение Кампто возможно продолжать до возникновения объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания или развития недопустимых токсических проявлений. У пациентов с нарушениями функции печени при уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении надлежит тщательно контролировать показатели крови у больного.
При повышении уровня билирубина более чем в 3 раза - лечение Кампто надлежит прекратить.
У пациентов с нарушениями функции почек лечение Кампто проводить не предлогается, т.к. использование у данной категории пациентов не изучено. Специальных инструкций по применению лекарства Кампто у заболевших приклонного возраста нет. С осторожностью надлежит подбирать дозу в каждом конкретном случае. Безопасность и эффективность применения лекарства Кампто у детей недостаточно изучены.
Побочное воздействие
Нейтропения считается обратимой и не носит кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступает зачастую на 22 день при использовании Кампто в роли монотерапии и на 7-8 день при использовании Кампто в составе комбинированной терапии. Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенией была отмечена у 6.2% и 3.4% пациентов соответственно.
Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10.3% пациентов, у 5.3% заболевших - в сочетании с тяжелой нейтропенией. Инфекционные осложнения при комбинированной терапии имели место приблизительно у 2% пациентов (0.5% циклов), приблизительно у 2.1% заболевших и в 0.5% циклов они сочетались с тяжелой нейтропенией. Анемия при монотерапии отмечается у 58.7% пациентов, при комбинированной химиотерапии - у 97.2%. Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдается у 7.4% заболевших при монотерапии, при комбинированной терапии - у 32.6% пациентов.
При использовании Кампто в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22 дню. Наблюдался 1 случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител.
Сообщалось о нечастых случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из ЖКТ, перфорации кишечника, повышения уровня амилазы или липазы.
При использовании лекарства в роли монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% заболевших (в составе комбинированной терапии - у 13.1%), которые следовали рекомендациям для лечения диареи. Среднее время до возникновения первого жидкого стула после введения Кампто составило 5 дней.
При использовании Кампто при монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, отмечались выраженные тошнота и рвота.
При использовании Кампто в составе комбинированной терапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже - у 2.1% и 2.8% соответственно. Острый холинергический синдром: ранняя диарея, боли в животе, усиление потоотделения, конъюнктивит, ринит, снижение АД, вазодилатация, слезотечение, слюнотечение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, наблюдался у 9% пациентов, получающих Кампто в роли монотерапии (у 1.4% - в составе комбинированной терапии).
Все симптомы проходят после введения атропина.
Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, очень редко - анафилактический шок. Прочие: алопеция, лихорадка, местные реакции, транзиторное повышение уровня трансаминаз, ЩФ, билирубина и креатинина в сыворотке крови.
В нечастых случаях наблюдалось развитие почечной недостаточности, артериальной гипотензии, недостаточности кровообращения у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или у пациентов с сепсисом.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Пациенты репродуктивного возраста должны избегать зачатия во время применения лекарства и, как минимум, в течение 3 мес после его отмены.
Использование при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени при уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении надлежит тщательно контролировать показатели крови у больного. При повышении уровня билирубина более чем в 1.5 раза - лечение Кампто надлежит прекратить.
Использование при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек лечение Кампто проводить не предлогается, т.к. использование у данной категории пациентов не изучено.
Лечение препаратом надлежит проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях и только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарствами. Препарат надлежит назначать с осторожностью пациентам, получавшим раньше лучевую терапию на область брюшной полости или таза, пациентам, у которых раньше отмечался гиперлейкоцитоз, а также пациентам с общим состоянием по шкале ВОЗ≥2, пациентам женского пола; во всех этих случаях повышается риск развития диареи.
Диарея, возникающая как следствие цитостатического действия лекарства (отсроченная диарея), зачастую отмечается не раньше 24 ч после введения Кампто (у большинства заболевших в среднем через 5 дней).
При появлении первого эпизода жидкого стула нужно назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение 12 ч вслед за последним эпизодом жидкого стула (однако не более 48 ч из-за риска развития пареза кишечника). Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или тяжелые тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего антибиотики широкого спектра действия.
При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, начинают прием внутрь антибиотиков широкого спектра действия, при этом больного предлогается госпитализировать.
При одновременном возникновении диареи и тяжелой нейтропении (количество лейкоцитов менее 500/мкл) в дополнении к антидиарейной терапии с профилактической целью прописывают внутрь антибиотики широкого спектра действия. Не надлежит назначать лоперамид профилактически, в т.ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предшествующих введений Кампто. Больной должен быть информирован о возможности развития у него диареи.
Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи (чтобы срочно начать противодиарейную терапию).
При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении. Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥38° и количество нейтрофилов ≤1000/мкл) надлежит срочно начать антибиотикотерапию в условиях стационара.
При развитии острого холинергического синдрома при отсутствии противопоказаний показано п/к введение атропина в дозе 0.25 мг. Надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства у пациентов с бронхиальной астмой. Пациентам, имеющим в анамнезе указания на развитие острого холинергического синдрома (в т.ч. в тяжелой форме), перед назначением Кампто рекомендовано профилактическое назначение атропина сульфата. Учитывая, что Кампто содержит сорбитол, препарат не прописывают пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.
У пациентов, получающих Кампто, нужно еженедельно проводить развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентов нужно предупредить о возможности возникновения во время лечения Кампто головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения Кампто. При возникновении этих симптомов пациентам предлогается воздерживаться от управления автомобилем и иными механизмами.
Основные ожидаемые симптомы передозировки - нейтропения и диарея. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.
Так как Кампто обладает антихолинэстеразной активностью, вероятно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при одновременном использовании с суксаметонием и антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.
Фармацевтическое взаимодействие Кампто не надлежит смешивать с иными лекарствами в одном флаконе.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей и защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Приготовленный раствор должен быть использован сразу после разведения.
Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (в частности, в установке ламинарного воздушного потока) раствор Кампто может быть использован в случае хранения при комнатной температуре в течение 12 ч (включая время инфузии) и при температуре от 2° до 8°С - в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.