Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде сухой, твердой массы от белого до почти белого цвета. 1 фл. каспофунгина ацетат 55.5 мг, что соотв. содержанию каспофунгина 50 мг. Вспомогательные вещества: сахароза, маннитол, кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид (для доведения уровня рН).
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде сухой, твердой массы от белого до почти белого цвета. 1 фл. каспофунгина ацетат 77.7 мг, что соотв. содержанию каспофунгина 70 мг. Вспомогательные вещества: сахароза, маннитол, кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид (для доведения уровня рН).
Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противогрибковый препарат для системного применения. Представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. In vitro каспофунгин активен в отношении различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis). In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Aspergillus и Candida.
Применение каспофунгина в этих случаях способствует увеличению продолжительности жизни инфицированных животных (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Также каспофунгин активен у животных с иммунодефицитом, зараженных Candida glabratа, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у которых достигается эрадикация патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении легочных аспергиллезов, что выявлено при исследовании на моделях летальных легочных инфекций in vivo.
Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину, имеющих другой механизм действия. У некоторых пациентов в процессе лечения препаратом выделяются разновидности грибов Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину. Определение минимальной подавляющей концентрации (МПК) для каспофунгина не проводится, поскольку не замечено корреляции между МПК и клинической эффективностью лекарства.
Лекарственной устойчивости к препарату у пациентов с инвазивным аспергиллезом не отмечается. Стандартизированные методы определения чувствительности к ингибиторам синтеза β-(1,3)-D-глюкана не созданы, и результаты изучения чувствительности in vitro могут не коррелировать с клиническими данными.
Распределение
После однократной в/в инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазным образом. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой надлежит β-фаза с Т1/2 от 9 до 11 ч, которая считается главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии. За этот период концентрация лекарства в плазме значительно снижается. Также есть дополнительная γ-фаза с Т1/2 от 40 до 50 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, считается скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с белками (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Около 92% 3H-метки обнаруживается в тканях через 36-48 ч после введения разовой дозировки 70 мг меченого 3H каспофунгина ацетата. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Метаболизм
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования и подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозировки меченого 3H каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пмоль/мг белка или 1.3% или менее от введенной дозировки) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.
Выведение
Из организма выводится около 75% лекарства (фармакокинетическое обследование с радиоактивно меченным каспофунгином): 41% - с мочой и 34% - с калом. Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24-48 ч после введения дозировки не различаются, после чего уровень лекарства снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 сут после введения дозировки, а радиоактивной метки – через 22.3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1.4% дозировки). Почечный клиренс исходного лекарства низкий и составляет приблизительно 0.15 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозировки 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.
Содержание каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин приклонного возраста (65 лет и старше), по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами, несколько повышено на 28% (AUC). У пациентов приклонного возраста c инвазивным кандидозом или при проведении эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации лекарства в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по отношению к здоровым пациентам молодого возраста.
Коррекции режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) пациентов не требуется. Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозировки 70 мг увеличивается приблизительно на 55% (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами. Введение лекарства этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается умеренным повышением его концентрации в плазме и составляет 19-25% (AUC) на 7-й и 14-й день, по сравнению со здоровыми добровольцами.
Суточную дозу Кансидаса вводят путем медленной в/в инфузии (≥1 ч) 1 раз/сут.
Длительность лечения зависит от клинической и микробиологической эффективности лекарства. Эмпирическая терапия должна проводиться до полного разрешения нейтропении.
При инвазивном кандидозе в 1-й день терапии вводят разовую нагрузочную дозу 70 мг, во 2-й и последующие дни лечения суточная дозировка составляет 50 мг/сут. Длительность лечения инвазивного кандидоза определяется клиническим эффектом и микробиологической эффективностью. Общим правилом считается продолжение противогрибковой терапии не менее 14 суток после последнего получения гемокультуры.
Пациентам с персистирующей нейтропенией может потребоваться более длительное лечение до разрешения нейтропении.
Длительность лечения зависит от тяжести основного заболевания, степени восстановления пациента от иммуносупрессии, клинического и микробиологического эффекта от проводимой терапии. Существующие данные по безопасности и переносимости Кансидаса позволяют повысить суточную дозу до 70 мг, если суточная дозировка 50 мг нормально переносится пациентом, однако не дает ожидаемого клинического эффекта. При эзофагеальном и орофарингеальном кандидозе суточная дозировка составляет 50 мг/сут во все дни лечения.
Пациентам приклонного возраста (65 лет и старше) коррекция дозировки не требуется. Не требуется коррекции режима дозирования при назначении лекарства пациентам со снижением функции почек, а также при половых и расовых различиях. Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозировки не требуется.
Приготовление раствора Кансидаса для в/в инфузий Запрещено применять растворы, содержащие декстрозу (A-D-глюкозу), т.к. в инфузионных растворах, содержащих декстрозу, Кансидас нестабилен. Кансидас не смешивается и не вводится одновременно с любыми иными лекарственными средствами, поскольку нет данных о его совместимости с иными лекарствами для в/в введения. Осмотрите готовый инфузионный раствор, чтобы убедиться в отсутствии в нем взвешенных частиц или изменения цвета.
В роли растворителей применяют стерильный физиологический раствор для инфузий или раствор Рингера с лактатом. Для приготовления конечного инфузионного раствора, предназначенного для введения пациенту, в пластиковый инфузионный мешок или флакон с инфузионным растворителем (стерильный физиологический раствор для инфузий или раствор Рингера с лактатом) емкостью 250 мл добавляют соответствующее количество подготовленного на 1 этапе первичного раствора Кансидаса. Если вводится суточная дозировка 50 мг или 35 мг, возможно уменьшить объем инфузии до 100 мл. Запрещено применять мутный или содержащий осадок раствор. Готовый конечный инфузионный раствор нужно применять в течение 24 ч, если он хранится при комнатной температуре (ниже 25°C); в течение 48 ч при хранении в холодильнике (2-8°C). Кансидас вводят путем медленной (≥1 ч) в/в инфузии.
Побочное воздействие
Распространенные (>1%)
Дерматологические реакции: сыпь, зуд, повышенная потливость. Аллергические реакции: имеются отдельные сообщения о случаях появления сыпи, отека лица, зуда, чувства жара или бронхоспазма. Известны случаи развития анафилаксии после введения Кансидаса.
Следующие нежелательные явления были отмечены в постмаркетинговом периоде
Выявленные клинические и лабораторные нарушения, связанные с применением лекарства, зачастую были легкими и редко требовали отмены лечения.
Клинического опыта по применению лекарства при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) нет. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер.
Каспофунгин не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение лекарства считается жизненно необходимым. Поскольку нет данных о выделении каспофунгина с грудным молоком, при необходимости назначения лекарства в период лактации надлежит прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозировки не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) поддерживающая суточная дозировка Кансидаса уменьшается до 35 мг/сут, однако при соответствующих показаниях сохраняется нагрузочная дозировка 70 мг в первые сутки терапии. Клинического опыта применения лекарства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.
Применение при нарушениях функции почек Не требуется коррекции режима дозирования при назначении лекарства пациентам со снижением функции почек.
С осторожностью прописывают препарат при сочетанном использовании с циклоспорином, а также у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Применение в педиатрии
В связи с тем, что применение Кансидаса в педиатрии недостаточно изучено, применение лекарства у детей и подростков младше 18 лет не предлогается.
Нет данных по передозировке лекарства. В клинических исследованиях нормально переносилась самая высокая из испытанных доз - однократная разовая дозировка 210 мг (6 здоровых добровольцев). Также была показана хорошая переносимость лекарства при его введении в суточной дозе 100 мг в течение 21 дня (15 здоровых добровольцев). При передозировке каспофунгина диализ не проводят.
Каспофунгина ацетат не считается ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP), а также не считается индуктором опосредованного CYP3A4 метаболизма других препаратов. Каспофунгин не считается субстратом для ферментов P-гликопротеина и представляет собой слабый субстрат для ферментов цитохрома P450. На фармакокинетику Кансидаса не оказывают влияния итраконазол, амфотерицин В, микофенолат, нелфинавир или такролимус.
В свою очередь, Кансидас не влияет на фармакокинетические показатели итраконазола, амфотерицина В, рифампина или активных метаболитов микофенолата. Кансидас уменьшает показатель 12-часовой концентрации такролимуса в крови на 26%.
У пациентов, получающих оба лекарства, предлогается стандартный мониторинг концентрации такролимуса в крови и, при необходимости, коррекция его режима дозирования.
При одновременном использовании Кансидаса и циклоспорина вероятно транзиторное (проходившее после отмены препаратов) повышение активности АСТ и АЛТ (не более чем в 3 раза, по сравнению с верхней границей нормы), а также увеличение AUC каспофунгина приблизительно на 35% без изменения концентрации циклоспорина.
При совместном назначении этих препаратов (длительностью до 290 сут) не было отмечено серьезных нежелательных явлений со стороны печени. Одновременное назначение Кансидаса и циклоспорина может считаться обоснованным, когда потенциальная польза такого назначения превышает возможный риск. Рифампин может как ускорять, так и замедлять распределение каспофунгина.
При одновременном совместном назначении с рифампином в течение 14 дней отмечалось преходящее увеличение концентрации каспофунгина в плазме в первый день (увеличение AUC приблизительно на 60%). В то же время такой ингибирующий результат не наблюдался, когда назначение каспофунгина происходило на фоне проводившейся в течение 14 дней монотерапии рифампином, при этом на фоне устойчивого индукторного эффекта рифампина отмечалось небольшое снижение AUC и концентрации каспофунгина к концу инфузии, а пороговой концентрации - приблизительно на 30%.
Одновременное применение с Кансидасом индукторов клиренса лекарственных препаратов (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что индуцированное этими лекарствами снижение концентрации каспофунгина происходит скорее за счет ускорения элиминации, нежели метаболизма. Поэтому при сочетанном использовании Кансидаса с эфавирензем, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином надлежит рассмотреть способность повышения суточной дозировки Кансидаса до 70 мг после применения обычной нагрузочной дозировки 70 мг.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°C. Срок годности - 2 года. Приготовленный во флаконе первичный раствор Кансидаса возможно хранить при температуре ниже 25°C в течение 24 ч до приготовления инфузионного раствора, предназначенного для введения больному.
Приготовленный конечный инфузионный раствор Кансидаса в пластиковом инфузионном мешке или флаконе для в/в инфузий возможно хранить при температуре ниже 25°C в течение 24 ч или в холодильнике при температуре от 2° до 8°C в течение 48 ч.