Фармакологическое воздействие
Карбамазепин считается производным дибензоазепина и обладает противоэпилептическим, нейротропным, психотропным и антидиуретическим действием.
Как противоэпилептическое средство, нормализирует мембраны перевозбужденных нейронов, подавляет серийные разряды нейронов и уменьшает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Данное воздействие достигается, предположительно, за счет блокады натриевых каналов, в результате чего предотвращается повторное возникновение в деполяризованных нейронах натрий-зависимых потенциалов действия. Уменьшает высвобождение нейромедиатора глутамата. Психотропное воздействие карбамазепина, по-видимому, обусловлено угнетением обмена доgамина и норадреналина.
Уменьшает частоту приступов, тревогу, депрессию, раздражительность и агрессивность у заболевших эпилепсией. Воздействие на когнитивные функции у заболевших эпилепсией вариабельно. Предупреждает появление пароксизмальных болей при невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции увеличивет порог судорожной готовности, уменьшает повышенную нервную возбудимость, тремор, нарушения походки. Применяется для лечения аффективных расстройств в роли антипсихотического и нормотимического средства. При несахарном диабете уменьшает диурез и чувство жажды.
Абсорбция - медленная, но достаточно полная (приtм пищи значительно не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема Cmax в плазме крови достигается через 12 ч.
Равновесные концентрации лекарства в плазме достигаются через 1-2 недели. Среди пациентов наблюдаются существенные индивидуальные различия значения равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне. Связь с белками плазмы крови составляет 70-80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна количеству несвязанного с белками активного вещества (20-30%). Концентрация в грудном молоке составляет 25-60 % от таковой в плазме. Проникает через плацентарный барьер.
Метаболизируется в печени, в основном по эпоксидному пути с образованием метаболитов: активного - карбамазепин-10,11-эпоксида и малоактивного - 9-гидрокси-метил-10 карбамоилакридан. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, считается изофермент цитохрома Р450 3А4. Содержание карбамазепин-10,11-эпоксида составляет около 30% от уровня карбамазепина в плазме. Биотрансформация карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол происходит при помощи микросомального фермента эпоксид гидролазы. Другой путь метаболизма карбамазепина - образование различных моногидроксилированных производных, а также N -глюкуронидов.
T1/2 после разового приема составляет в среднем около 36 ч (колеблется от 25 до 65 ч), после повторного приема - 16-24 ч. У пациентов, получающих дополнительно другие противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты печени, в среднем 9-10 ч. Выводится в основном в виде неактивных метаболитов с мочой (где-то 70%) и калом (где-то 30%). Около 2% выводится с мочой в виде неизмененного карбамазепина и 1% в виде карбамазепин-10,11- эпоксида.
У детей вследствие более быстрого выведения карбамазепина может потребоваться использование более высоких доз лекарства из расчета на кг массы тела по сравнению с взрослыми.
Нет данных о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов приклонного возраста.
Данных по фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени нет.
Показания к применению лекарства
Внутрь, вне зависимости от приема пищи с малым количеством жидкости.
Эпилепсия: по возможности, карбамазепин надлежит назначать в виде монотерапии. Лечение начинают с небольшой суточной дозировки, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта. Присоединение карбамазепина к уже проводящейся противоэпилептической терапии надлежит проводить постепенно.
Для взрослых начальная дозировка 100-200 мг 1-2 Затем дозу медленно повышают до 400 мг 2-3 Наибольшая суточная дозировка 2000 мг.
Для детей в возрасте до 5 лет начальная дозировка 20-60 мг/ с повышением на 20-60 мг каждые два дня. У детей с 5 лет начальная дозировка составляет 100 мг/, с последующим повышением на 100 мг в неделю. Поддерживающая дозировка для детей составляет 10-20 мг/кг массы тела/ за 2-3 приема. Для обеспечения точного дозирования, у детей до 5 лет, нужно использовать жидкие пероральные лекарственные формы карбамазепина.
Невралгия тройничного или языкоглоточного нервов: начальная дозировка 200-400 мг/, затем дозу постепенно повышают не более чем на 200 мг в день вплоть до прекращения болей (в среднем, до 600-800 мг), затем уменьшают до минимальной эффективной дозировки. При лечении заболевших приклонного возраста начальная дозировка 100 мг 2
Алкогольный абстинентный синдром: средняя дозировка - 200 мг 3 В тяжелых случаях, в первые дни, дозу возможно увеличить до 400 мг 3 В начале лечения при тяжелых явлениях абстиненции назначается в сочетании с дезинтоксикационной терапией, седативными и снотворными лекарствами.
Полиурия и полидипсия при несахарном диабете: средняя дозировка для взрослых - 200 мг 2-3 У детей дозировка подбирается с учетом массы тела и возраста.
Болевой синдром при диабетической невропатии: 200 мг 2-4
Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств: суточная дозировка 400-1600 мг (средняя суточная дозировка 200-600 мг) за 2-3 приема/ В острых случаях дозу повышают достаточно быстро. При поддерживающей терапии повышение дозировки должно быть постепенным и малым.
Побочное воздействие
Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, чувство усталости, головная боль, диплопия, нарушения аккомодации, тремор, мышечная дистония, тики, нистагм, орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, дизартрия, хореоатетоидные расстройства, периферическая нейропатия, парестезии, парез, нарушения вкуса, злокачественный нейролептический синдром.
Нарушения со стороны психики: галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, анорексия, беспокойство, агрессивное поведение, ажитация, дезориентация, усиление психоза.
Реакции повышенной чувствительности: мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфоаденопатией, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут вовлекаться и другие органы (легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка). Асептический менингит с миоклонусом и эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек.
Изменение результатов лабораторных исследований: гипогаммаглобулинемия.
Противопоказания к применению лекарства
С осторожностью использовать при: низком уровне лейкоцитов или тромбоцитов; смешанных формах эпилептических приступов, включающих абсанс; в пожилом возрасте; при сердечной, печеночной или почечной недостаточности; повышенном внутриглазном давлении; гипонатриемии разведения; гипотиреозе; гиперплазии предстательной железы; беременности (увеличенный риск развития нарушений внутриутробного развития, включая пороки развития).
Перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения надлежит проводить клинические анализы крови (включая подсчет числа тромбоцитов, ретикулоцитов, а также концентрации железа в сыворотке крови), общие анализы мочи и определение уровня мочевины в крови. Препарат обладает слабой антихолинергической активностью. Поэтому в случае применения лекарства у пациентов с повышенным внутриглазным давлением нужен постоянный контроль этого показателя.
Предлогается периодическое определение концентрации карбамазепина в плазме крови в случаях повышения частоты появления эпилептических приступов, при лечении детей, у беременных, в случае его применения в составе комплексной терапии, развитии выраженных побочных эффектов.
Имеются отдельные сообщения о нарушениях мужской фертильности и/или нарушениях сперматогенеза. Но причинная взаимосвязь этих нарушений с приемом лекарства к настоящему времени не доказана.
Перекрестные реакции повышенной чувствительности могут возникнуть между карбамазепином и фенитоином или окскарбазепином.
На время терапии нужно отказаться от приема алкоголя, так как карбамазепин усиливает угнетающее воздействие алкоголя на центральную нервную систему.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения нужно воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Симптомы:
Лечение: специфический антидот отсутствует. Промывание желудка, назначение активированного угля (поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию на 2-3 сут и повторному появлению симптомов интоксикации), госпитализация, симптоматическая терапия. Неэффективны форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ (диализ показан при сочетании тяжелого отравления и почечной недостаточности). Предлогается проведение гемосорбции на угольных сорбентах.
Одновременное использование с ингибиторами изофермента CYP 3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме. Совместное использование индукторов изофермента CYP 3 A 4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина и к возможному снижению его концентрации в плазме. Отмена одновременно принимаемых индукторов изофермента CYP 3A4 может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и приводить к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. При одновременном использовании с лекарствами, метаболизирующимися изоферментом CYP 3A4, возможна индукция метаболизма и снижение их концентрации в плазме.
Препараты, которые могут увеличить концентрацию карбамазепина или карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме:
декстропропоксифен, ибупрофен, даназол, макролидные антибиотики (в частности, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин, стирипентол, вигабатрин, азолы (в частности, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол), лоратадин, терфенадин, локсапин, оланзапин, кветиапин, изониазид, ингибиторы вирусной протеазы для терапии ВИЧ-инфекции (в частности, ритонавир), ацетазоламид, верапамил, дилтиазем, омепразол, оксибутинин, дантролен, тиклопидин, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах), вероятно - циметидин, дезипрамин, примидон, вальпроевая кислота.
Препараты, которые могут снижать концентрацию карбамазепина в плазме:
фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин, фосфенитоин, примидон, прогабид, теофиллин, аминофиллин, изотретиноин, рифампицин, цисплатин, доксорубицин; растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный и, хотя данные противоречивы, вероятно, также клоназепам, вальпроевая кислота или вальпромид.
Воздействие карбамазепина на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в роли сопутствующей терапии:
Карбамазепин может понизить концентрацию в плазме или уменьшить или даже полностью нивелировать эффекты следующих препаратов: метадон, парацетамол, антипирин, трамадол, доксициклин, пероральные анти коагулянты (варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол), бупропион, циталопрам, тразодон, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин), клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонизамид, итраконазол, празиквантел, иматиниб, клозапин, галоперидол,бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, применяемые при терапии ВИЧ-инфекции (индинавир, ритонавир, саквинавир), алпразолам; мидазолам, теофиллин, блокаторы кальциевых каналов группы дигидропиридинов (в частности, фелодипин), дигоксин, пероральные контрацептивные средства (нужен подбор альтернативных методов контрацепции), глюкокортикостероиды (в частности, преднизолон, дексаметазон); циклоспорин, эверолимус, левотироксин натрия, эстрогены и/или прогестерон.
Имеются сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина уровень фенитоина в плазме крови может как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоина - повышаться (в нечастых случаях).
Комбинации, которые надлежит принимать во внимание:
Вероятно усиление гепатотоксичности, вызванной изониазидом, в случае одновременного применения с карбамазепином.
В случае совместного назначения с леветирацетамом, вероятно усиление токсического действия карбамазепина.
Комбинированное использование карбамазепина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае последней комбинации - даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови).
Одновременное использование карбамазепина с некоторыми диуретическими средствами (гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.
Карбамазепин может проявлять антагонизм действию недеполяризующих миорелаксантов (в частности, панкурония бромид). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость в повышении дозировки указанных миорелаксантов; надлежит осуществлять внимательное наблюдение за пациентами, так как вероятно более быстрое, чем ожидалось, прекращение действия миорелаксантов.
Совместный прием с грейпфрутовым соком может увеличить уровень карбамазепина в плазме.
Препарат отпускается по рецепту.
Список Б. Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.