Форма выпуска, состав и упаковка
Капсулы белого или желтовато-белого цвета; содержимое капсул - порошок белого или желтоватого цвета. 1 капс. цефтибутен 400 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат, магния стеарат. Состав оболочки капсулы: титана диоксид.
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь от светло-желтого до темно-желтого цвета; в воде образует светло-желтую суспензию с характерным вишневым запахом. 1 мл готовой сусп. цефтибутен (в форме дигидрата) 36 мг. Вспомогательные вещества: ксантановая смола, сахароза, симетикон, кремния диоксид, полисорбат 80, натрия бензоат, вкусовая добавка со вкусом вишни.
Клинико-фармакологическая группа: Цефалоспорин III поколения.
Фармакологическое воздействие
Цефалоспорин III поколения. Считается бета-лактамным антибиотиком, оказывает бактерицидное воздействие, механизм которого обусловлен подавлением синтеза клеточной стенки бактерий. Особенности химического строения цефтибутена определяют его высокую устойчивость к β-лактамазам, что обусловливает активность в отношении многих микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы и устойчивых к пенициллинам и другим цефалоспоринам. Цефтибутен высокоустойчив к плазмидным пенициллиназам и цефалоспориназам, но чувствителен к действию некоторых хромосомных цефалоспориназ, которые продуцируются Citrobacter spp., Enterobacter spp. и Bacteroides spp. Препарат не надлежит использовать при инфекциях, вызванных штаммами бактерий, устойчивость которых к бета-лактамным антибиотикам обусловлена общими механизмами, такими как изменения проницаемости или пенициллин-связывающих белков (ПСБ) (в частности, пенициллинорезистентный Streptococcus pneumoniae). Цефтибутен взаимодействует как правило с ПСБ-3 Escherichia coli, что приводит к образованию филаментозных форм при концентрации, составляющей 1/4-1/2 МПК, и лизису при концентрации, в два раза превышающей МПК. Минимальная бактерицидная концентрация цефтибутена для штаммов Escherichia coli, чувствительных и устойчивых к ампициллину, где-то равна МПК. Активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих грамположительных микроорганизмов: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (за исключением пенициллинорезистентных штаммов); грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae (штаммов, продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae (штаммов, продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазы), Moraxella (Branhamella) catarrhalis (большинство штаммов продуцируют β-лактамазы), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae и oxytoca), индол-положительный Proteus spp. (включая Proteus vulgaris), а также Providencia spp., Proteus mirabilis, Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae и Enterobacter aerogenes), Salmonella spp., Shigella spp. Активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, но клиническая эффективность его не установлена; грамположительных микроорганизмов: Streptococcus spp. группы C и G; грамотрицательных микроорганизмов: Brucella spp., Neisserria spp., Aeromonas hydrophilia, Yersinia enterocolitica, Providencia rettgeri, Providencia stuartii и штаммы Citrobacter spp., Morganella spp. и Serratia spp., которые не вырабатывают в больших количествах хромосомные цефалоспориназы. Неактивен в отношении Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Acinetobacter spp., Listeria spp., Flavobacterium spp. и Pseudomonas spp., слабо активен в отношении большинства анаэробов, включая большинство штаммов Bacteroides. Цефтибутен-транс не обладает микробиологической активностью in vitro и in vivo в отношении тех же штаммов.
Всасывание
После приема лекарства внутрь цефтибутен практически полностью абсорбируется из ЖКТ (90%). Cmax достигалась через 3 ч после однократного приема внутрь капсул по 400 мг. Биодоступность цефтибутена зависит от дозировки в терапевтическом диапазоне доз (≤400 мг). Скорость и степень всасывания цефтибутена при приеме Цедекса в форме суспензии меняются при одновременном приеме с высококалорийной жирной пищей.
Распределение
Cвязывание цефтибутена с белками плазмы невысокое (62-64%). Адекватных данных о концентрации цефтибутена в цереброспинальной жидкости нет, но при приеме других цефалоспоринов внутрь их содержание в цереброспинальной жидкости зачастую не достигает терапевтического уровня. После однократного приема цефтибутена внутрь в дозе 200 мг он не определялся в грудном молоке у кормящих женщин. У молодых взрослых добровольцев Css цефтибутена (при приеме каждые 12 ч) в плазме достигались после приема пятой дозировки. Заметной кумуляции лекарства при повторном применении не отмечено. Исследования показали, что цефтибутен легко проникает в жидкие среды и ткани организма. В жидкости кожного пузыря концентрация цефтибутена была сопоставимой с таковой в плазме или превышала ее (сравнение на основании AUC). Цефтибутен проникал в жидкость среднего уха у детей с острым средним отитом, где его концентрация была где-то равной уровню в плазме или превышала его. Концентрации цефтибутена в ткани легких составляли где-то 40% от концентраций в плазме. В назальном, трахеальном и бронхиальном секрете, бронхо-альвеолярной лаважной жидкости и ее клеточной взвеси концентрации цефтибутена составляли соответственно где-то 46, 20, 24, 6 и 81% от концентраций в плазме.
Метаболизм и выведение
Основное производное цефтибутена, циркулирующее в плазме (цефтибутен-транс), по-видимому, образуется путем прямого превращения цефтибутена (цис-формы). Концентрация цефтибутена-транс в плазме или моче зачастую составляет около 10% или менее от концентрации цефтибутена. T1/2 цефтибутена из плазмы составляет от 2 до 4 ч (в среднем 2.5 ч) и не зависит от дозировки или схемы применения. Выводится как правило в неизмененном виде с мочой. Цефтибутен обнаруживали в моче в течение 24 ч после приема 400 мг; Cmax в моче составила 264 мкг/мл и достигалась в течение первых 4 ч; через 20-24 ч после однократного приема лекарства концентрация цефтибутена в моче составляла 10.5 мкг/мл.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У добровольцев приклонного возраста Css цефтибутена (при приеме каждые 12 ч) достигались после приема пятой дозировки. Средняя AUC в этой группе была несколько выше, чем у молодых взрослых. При повторном применении цефтибутена у лиц приклонного возраста кумуляция была незначительной. Фармакокинетика цефтибутена значительно не менялась при хроническом активном гепатите, циррозе печени, алкогольной болезни и других болезнях печени, сопровождающихся некрозом гепатоцитов. AUC и T1/2 цефтибутена из плазмы увеличиваются по мере нарастания почечной недостаточности.
У пациентов с клиренсом креатинина <5 мл/мин AUC и T1/2 были в 7-8 раз выше, чем у здоровых лиц. Однократный гемодиализ приводил к удалению где-то 65% дозировки цефтибутена из плазмы.
Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами:
Длительность терапии (как и при применении других антибиотиков для приема внутрь) составляет от 5 до 10 дней.
Взрослым пациентам при нарушении функции почек изменение дозировки требуется только при снижении КК менее 50 мл/мин. При КК от 49 до 30 мл/мин суточную дозу надлежит понизить до 200 мг или назначать по 400 мг каждые 48 ч (через день); при КК от 29 до 5 мл/мин рекомендуемая суточная дозировка составляет 100 мг или препарат прописывают по 400 мг каждые 96 ч (через 3 дня). У заболевших, получающих гемодиализ 2 или 3 раза в неделю, Цедекс возможно назначать по 400 мг в конце каждого сеанса гемодиализа.
Детям препарат предпочтительно назначать в форме суспензии, рекомендуемая дозировка составляет 9 мг/кг/сут. Наибольшая дозировка - 400 мг/сут. При фарингите (в т.ч. с тонзиллитом), остром гнойном среднем отите и инфекциях мочевых путей (в т.ч. осложненных) препарат возможно использовать 1 раз/сут. При остром бактериальном энтерите у детей суточную дозу возможно разделить на 2 приема (из расчета 4.5 мг/кг каждые 12 ч).
Детям с массой тела более 45 кг или в возрасте более 10 лет препарат возможно назначать в рекомендуемой для взрослых дозе. Безопасность и эффективность Цедекса у детей в возрасте до 6 мес не установлены. Суспензию Цедекса возможно принимать где-то за 1-2 ч до или после еды. Перед приемом лекарства флакон надлежит интенсивно встряхнуть.
Побочное воздействие
Нежелательные явления, зарегистрированные у заболевших, которые получали Цедекс:
В клинических исследованиях где-то у 3000 пациентов продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость Цедекса. Большинство нежелательных явлений были умеренно выраженными и преходящими и встречались редко или очень редко. Большинство нежелательных реакций поддавались симптоматической терапии или проходили после отмены Цедекса.
Адекватные и строго контролируемые исследования безопасности и эффективности применения лекарства при беременности и во время родов не проводились. Результаты исследований влияния лекарственных веществ на репродуктивную функцию у животных не всегда позволяют предсказать их эффекты у человека, поэтому при решении о назначении Цедекса при беременности надлежит оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. Цефтибутен не выделяется с грудным молоком.
Использование при нарушениях функции почек
Взрослым пациентам при нарушении функции почек изменение дозировки требуется только при снижении КК менее 50 мл/мин. При КК от 49 до 30 мл/мин суточную дозу надлежит понизить до 200 мг или назначать по 400 мг каждые 48 ч (через день); при КК от 29 до 5 мл/мин рекомендуемая суточная дозировка составляет 100 мг или препарат прописывают по 400 мг каждые 96 ч (через 3 дня).
У заболевших, получающих гемодиализ 2 или 3 раза в неделю, Цедекс возможно назначать по 400 мг в конце каждого сеанса гемодиализа.
С осторожностью надлежит назначать Цедекс пациентам с осложненными желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе (особенно при хроническом колите). Исключительно осторожно прописывают цефалоспорины пациентам с известной или предполагаемой аллергией на пенициллины. Где-то у 5% заболевших с аллергией на пенициллин наблюдается перекрестная реактивность на цефалоспорины.
У пациентов, получавших одновременно пенициллины и цефалоспорины, зарегистрированы серьезные острые реакции гиперчувствительности (анафилаксия); известны случаи перекрестной гиперреактивности с развитием анафилаксии.
Выраженность диареи, сопровождающейся или не сопровождающейся дегидратацией, может варьировать от умеренной до тяжелой или угрожающей жизни. Диарея может появиться во время или после лечения антибиотиком. Этот диагноз нужно обсуждать во всех случаях, когда стойкая диарея появляется на фоне приема любого антибиотика широкого спектра действия типа Цедекса. Влияния Цедекса на результаты химических или лабораторных тестов не выявлено.
При случайной передозировке Цедекса признаки токсичности отмечены не были. У здоровых взрослых добровольцев, получавших Цедекс однократно в дозе до 2 г, серьезных нежелательных реакций не было, а все клинические и лабораторные показатели оставались в пределах нормы. Лечение: специфического антидота цефтибутена не существует, поэтому при передозировке возможно провести промывание желудка. Значительную часть дозировки Цедекса возможно удалить из крови с помощью гемодиализа. Эффективность перитонеального диализа не установлена.
В специальных исследованиях изучалось взаимодействие Цедекса со следующими лекарствами: антациды с гидроксидами алюминия и магния в высоких дозах, ранитидин и теофиллин (однократное в/в введение). Признаков клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Воздействие Цедекса на уровни в плазме или фармакокинетику теофиллина при приеме внутрь не известно. Сведений о взаимодействии с иными лекарственными средствами до настоящего времени не получено.
Препарат надлежит хранить при температуре от 2° до 25°С. Готовую суспензию возможно хранить в течение 14 дней в холодильнике (при температуре от 2° до 8°С). Срок годности лекарства в форме капсул - 2 года, в форме порошка для приготовления суспензии - 2.5 года.