Капсулы твердые желатиновые, белого или почти белого цвета, непрозрачные, с белыми маркировками на голубых полосках: "100" - на одной части и "7767" - на другой; содержимое капсул - гранулят белого или почти белого цвета. 1 капс. целекоксиб 100 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон K30, кроскармеллоза натрия, магния стеарат. Состав оболочки: желатин, титана диоксид.
Капсулы твердые желатиновые, белого или почти белого цвета, непрозрачные, с белыми маркировками на желтых полосках: "200" - на одной части и "7767" - на другой; содержимое капсул - гранулят белого или почти белого цвета. Состав чернил голубых (SB-6018): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, лак алюминиевый голубой FD&C Blue#2 на основе красителя индиготина (E132).
1 капс. целекоксиб 200 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон K30, кроскармеллоза натрия, магния стеарат. Состав оболочки: желатин, титана диоксид. Состав чернил желтых (SB-3002): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель железа оксид желтый (E172).
Клинико-фармакологическая группа: НПВС. Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2.
Фармакологическое воздействие
НПВС. Целекоксиб обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов преимущественно за счет ингибирования ЦОГ-2. Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспалительный процесс и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е2, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует ЦОГ-1 и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.
Целекоксиб понижает выведение с мочой простагландина E2 и 6-кето-простагландина F1 (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточный тромбоксан В2 и выведение с мочой 11-дегидро-тромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации у пациентов приклонного возраста и пациентов с хронической почечной недостаточностью, транзиторно понижает выведение натрия.
У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Всасывание
При приеме до еды целекоксиб нормально всасывается, достигая Cmax в плазме где-то через 2-3 ч. После приема лекарства в дозе 200 г Cmax в плазме составляет 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность лекарства не исследовалась. Cmax и AUC приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза/сут; при использовании лекарства в более высоких дозах степень повышения Cmax и AUC менее пропорциональна. Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения Cmax где-то на 1-2 ч и увеличивет полное всасывание где-то на 20%.
Распределение
Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Проникает через ГЭБ. Средний Vd в равновесном состоянии где-то составляет 400 л.
Метаболизм
Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично - глюкуронизации. Метаболизм преимущественно проходит при участии изофермента CYP2C9.
Метаболиты, обнаруживаемые в крови фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность изофермента CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как полиморфизм гомозиготный по CYP2C9*3, что приводит к уменьшению ферментативной активности.
Выведение
Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится с калом и мочой в виде метаболитов (57% и 27% соответственно), менее 3% принятой дозировки - в неизменном виде. При повторном использовании T1/2 составляет 8-12 ч, а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном использовании Css в плазме достигается к 5 дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров ( AUC, Cmax, T1/2) составляет около 30%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1.5-2 раза средних значений Cmax и AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов приклонного возраста, преимущественно, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, поэтому у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин зачастую отмечается более высокая концентрация лекарства в плазме, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, преимущественно, не требуют коррекции дозировки. Несмотря на то, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг надлежит начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозировки.
У представительной негроидной расы AUC целекоксиба где-то на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны, поэтому их лечение предлогается начинать с минимальной рекомендованной дозировки. Концентрации целекоксиба в плазме у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) незначительно изменяются. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью ) концентрация целекоксиба в плазме может увеличиваться почти в 2 раза.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) > 65 мл/мин/1.73 м2 и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1.73 м2, фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или КК) и клиренсом целекоксиба.
Предполагается, что наличие почечной недостаточности тяжелой степени не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты.
Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, капсулы не разжевывают, запивая водой. Поскольку риск возможных сердечно-сосудистых осложнений может возрастать с увеличением дозировки и продолжительности приема Целебрекса, его надлежит назначать максимально короткими курсами и в наименьших рекомендованных дозах. Наибольшая рекомендованная суточная дозировка при длительном приеме - 400 мг.
Пациентам приклонного возраста зачастую коррекции дозировки не требуется. Но у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с наименьшей рекомендованной дозировки.
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозировки не требуется, в случае наличия печеночной недостаточности средней степени тяжести лечение надлежит начинать с минимальной рекомендованной дозировки.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозировки не требуется. Опыта применения лекарства у заболевших с почечной недостаточностью тяжелой степени не есть. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор CYP2C9), Целебрекс надлежит назначать в минимальной рекомендованной дозе.
Побочное воздействие
Часто (≥1% и <10%)
Иногда (≥0.1% и <1%)
Редко (≥0.01% и <0.1%)
С осторожностью надлежит использовать препарат при заболеваниях ЖКТ (язвенная болезнь, кровотечения в анамнезе), инфицировании Helicobacter pylori, при задержке жидкости и отеках, нарушениях функции печени средней тяжести, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, цереброваскулярных заболеваниях, при дислипидемии/гиперлипидемии, сахарном диабете, при заболеваниях периферических артерий, тяжелых соматических заболеваниях; одновременно с антикоагулянтами (в т.ч. с варфарином), с антиагрегантами (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом), ГКС для приема внутрь (в т.ч. с преднизолоном), с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), с ингибиторами CYP2C9; у пациентов, длительно получающих НПВС.
Клинический опыт применения целекоксиба при беременности ограничен. Потенциальный риск применения Целебрекса при беременности не установлен, но не может быть исключен. Целекоксиб, являющийся ингибитором синтеза простагландинов, в случае приема при беременности, особенно в III триместре, может вызывать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока. Имеются ограниченные данные о том, что целекоксиб выделяется с грудным молоком. Принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов при приеме целекоксиба у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, надлежит оценить целесообразность продолжения грудного вскармливания, учитывая важность приема Целебрекса для матери.
Использование при нарушениях функции печени
Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.
Использование при нарушениях функции почек
Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.
Целекоксиб (как и другие НПВС) способен увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к смерти. Риск появления этих реакций может возрастать с длительностью приема лекарства, а также у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Чтобы уменьшить риск появления этих реакций у пациентов, принимающих Целебрекс, его надлежит назначать в наименьших рекомендованных дозах и максимально короткими периодами.
Лечащий врач и больной должны иметь в виду возможность появления таких осложнений даже при отсутствии раньше известных кардиоваскулярных симптомов. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах, которые надлежит предпринять в случае их появления.
С осторожностью надлежит использовать целекоксиб (как и другие НПВС) у пациентов с артериальной гипертензией. В начале терапии Целебрексом, а также в течение курса лечения надлежит регулярно контролировать АД. У пациентов, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВС наиболее высок у пациентов приклонного возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов одновременно получающих ацетилсалициловую кислоту, и пациентов с язвенными поражениями ЖКТ, кровотечением в стадии обострения и в анамнезе.
Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах со стороны ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам. Сообщалось о серьезных, и некоторые из них были фатальными, кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени, то после начала лечения Целебрексом или изменения его дозировки нужно контролировать антикоагулянтную активность. Как и при использовании других лекарственных средств, ингибирующих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих Целебрекс, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому надлежит соблюдать осторожность при назначении данного лекарства пациентам с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости.
Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны быть под тщательным наблюдением. Целебрекс надлежит использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Функцию почек у таких пациентов надлежит тщательно контролировать. Надлежит с осторожностью назначать Целебрекс пациентам с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию Целебрексом. Целебрекс надлежит использовать с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе.
В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба. Пациентам с симптомами нарушения функции печени, или в случае выявления нарушения функции печени лабораторными методами, требуется тщательное наблюдение для своевременной диагностики более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения Целебрексом. При приеме Целебрекса были зарегистрированы случаи анафилактических реакций.
Целебрекс, учитывая жаропонижающее воздействие, может понизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции. Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них с летальным исходом. Более высок риск появления таких реакций у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Надлежит прекратить прием Целебрекса при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков повышенной чувствительности. Надлежит избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВC (не содержащих ацетилсалициловую кислоту).
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Воздействие целекоксиба на возможность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не исследовалось. Основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности, представляется маловероятным, что Целебрекс оказывает такое воздействие.
Клинический опыт передозировки ограничен. Не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов при однократном приеме лекарства в дозе до 1.2 г и многократном приеме в дозах до 1.2 мг/сут в 2 приема. Лечение: при подозрении на передозировку нужно обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не считается эффективным методом выведения целекоксиба из крови, из-за высокой степени его связывания с белками плазмы.
Исследования in vitro показали, что целекоксиб хотя и не считается субстратом CYP2D6, но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с лекарствами, метаболизм которых связан с цитохромом CYP2D6. При одновременном приеме с варфарином и иными антикоагулянтами вероятно увеличение протромбинового времени.
Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор CYP2C9), целекоксиб надлежит назначать в наименьшей рекомендованной дозе, кетоконазол (ингибитор CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба. Ингибирование синтеза простагландинов может уменьшить результат ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие надлежит принимать во внимание при назначении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ/антагонистами ангиотензина II. Но не отмечалось значительного фармакодинамического взаимодействия с лизиноприлом в отношении влияния на АД.
Известные раньше НПВС у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический результат фуросемида и тиазидов за счет ингибирования почечного синтеза простагландинов, это надлежит иметь в виду при назначении целекоксиба. Не отмечалось клинически значимого влияния целекоксиба на фармакокинетику комбинированных контрацептивных препаратов, содержащих 1 мг норэтистерона/35 мкг этинилэстрадиола). Отмечалось повышение концентрации лития в плазме где-то на 17% при совместном приеме лития и целекоксиба.
Пациенты, получающие терапию литием, должны быть под тщательным наблюдением при назначении или отмене целекоксиба. Не отмечалось клинически значимого взаимодействия между целекоксибом и антацидами (алюминий и магний), омепразолом; метотрексатом, глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом. Целекоксиб не влияет на антиагрегантное воздействие ацетилсалициловой кислоты, поэтому его запрещено рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности – 3 года.