Капсулы твердые желатиновые, №1, с непрозрачной крышкой синего цвета и с непрозрачным корпусом коричневого цвета; на крышке надпись "CellCept 250", на корпусе - "Roche"; содержимое капсул - тонкий гранулированный порошок почти белого цвета.
| 1 капс. | |
| микофенолата мофетил | 250 мг |
Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, кроскармеллоза натрия, повидон К90, магния стеарат.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (30) - пачки картонные.
100 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
300 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые оболочкой бледно-лилового цвета, с гравировкой "CellCept 500" на одной стороне и "Roche" - на другой.
| 1 таб. | |
| микофенолата мофетил | 500 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, повидон К90, магния стеарат.
4 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (15) - пачки картонные.
100 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
500 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат
Регистрационные №№:
Фармакологическое воздействие
Иимунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы. Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое воздействие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Для предупреждения отторжения после пересадки почки, сердца и печени, лечения рефрактерного отторжения пересаженной почки ММФ прописывают в комбинации с антитимоцитарным глобулином, ОКТЗ (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и кортикостероидами.
При трансплантации почки комбинация ММФ с кортикостероидами и циклоспорином понижает частоту неэффективности терапии в первые 6 мес после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут понижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 мес после трансплантации почки, но в дозе 3 г/сут увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.
По частоте гистологически доказанного отторжения, летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.
ММФ в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином более хорошо, чем азатиоприн, предотвращает острое отторжение и обеспечивает сходную выживаемость с азатиоприном у заболевших с первичной пересадкой печени.
Терапия ММФ снижала частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6 мес после начала терапии на 45% (р=0.062) у пациентов, перенесших пересадку почки, с рефрактерным к терапии острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.
Доклинические данные по безопасности
В дозах в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки, и в 1.3-2 раза - по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, микофенолата мофетил не обладал канцерогенным действием, не влиял на фертильность самцов крыс. В дозах, оказывающих резкий цитотоксический результат, в двух тестах (определение тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы и с микроядрышками мыши) микофенолата мофетил потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность.
В исследованиях на животных пероральный прием лекарства в дозе, в 0.5 раза превышающей системное воздействие дозировки 2 г/сут после пересадки почки, и где-то в 0.3 раза превышающей системное воздействие клинической дозировки 3 г/сут, рекомендованной после пересадки сердца, вызывал пороки развития (в т. ч. анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства, без токсического действия на мать и фертильность и репродуктивность последующих поколений.
В исследованиях тератогенности на животных, получавших препарат в дозе по системному воздействию где-то в 0.5 раза превышающей дозу 3 г/сут, отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у крыс (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию), у потомства кроликов обнаруживались пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи, без признаков токсического действия на мать.
В токсикологических исследованиях микофенолата мофетила на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах, и возникали при таком уровне системного воздействия лекарства, который эквивалентен или меньше клинического воздействия дозировки 2 г/сут, рекомендованной больным после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности микофенолата мофетила, совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов.
Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у заболевших после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль ММФ одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у заболевших после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.
Всасывание
После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита - микофенольной кислоты (МФК). Биодоступность микофенолата мофетила при приеме внутрь, в соответствии с величиной AUCмфк, составляет, в среднем, 94% от таковой при его в/в введении. После перорального приема концентрации микофенолата мофетила в плазме не определяются.
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCмфк были где-то на 30% ниже, а Cmax - где-то на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес после пересадки).
Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила при его назначении по 1.5 г 2 раза/сут больным после трансплантации почки. Но Cmax МФК при приеме лекарства во время еды снижается на 40%.
Распределение
Преимущественно, где-то через 6-12 ч после приема лекарства наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует об печеночно-кишечной рециркуляции лекарства. При одновременном назначении колеcтирамина AUCмфк снижается где-то на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной циркуляции.
В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм
МФК метаболизируется, преимущественно, под влиянием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.
Выведение
После приема внутрь радиоактивно меченного микофенолата мофетила 93% полученной дозировки выделяется с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозировки выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества лекарства (менее 1% дозировки) выводятся с мочой в виде МФК.
Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Но при более высоких концентрациях МФКГ (более 100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина понижают AUCмфк, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.
Биоэквивалентностъ
При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что 2 таблетки по 500 мг эквивалентны четырем капсулам по 250 мг.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В исследовании с разовым приемом лекарства у заболевших с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) AUCмфк была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и заболевших с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозировки AUCмфкг в 3-6 раз больше у заболевших с почечной недостаточностью тяжелой степени, что согласуется с известными данными о почечном выведении МФКГ.
Исследований по многократному введению микофенолата мофетила при хронической почечной недостаточности тяжелой степени не проводилось.
У заболевших с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у заболевших, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше.
У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает, на то, что поражение паренхимы печени не считается противопоказанием для назначения ММФ. Воздействие печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (в частности, первичный билиарный цирроз) результат может быть другим.
У заболевших приклонного и старческого возраста (более 65 лет) фармакокинетика не изучалась.
Селлсепт прописывают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
Для предупреждения отторжения трансплантата почки больным с почечными трансплантатами предлогается прием по 1 г 2 раза/сут (суточная дозировка 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что дозировка в 1.5 г 2 раза/сут (суточная дозировка 3 г) также считается безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у заболевших после пересадки почки не установлены. У заболевших, получавших 2 г/сут, профиль безопасности был, в целом, лучше, чем у получавших 3 г/сут.
Для предупреждения отторжения трансплантата сердца или печени предлогается прием по 1.5 г 2 раза/сут (суточная дозировка 3 г).
Для лечения первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки предлогается прием по 1.5 г 2 раза/сут (суточная дозировка 3 г).
После пересадки почки, сердца или печени первую дозу Селлсепта надлежит принимать как возможно ранее.
Дозирование в особых случаях
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300/мкл) нужно прервать лечение препаратом или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.
У заболевших с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения надлежит избегать доз выше 1 г 2 раза/сут. Данные по пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.
Коррекции дозировки больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется.
Больным, перенесшим пересадку почки и имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозировки не требуется. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.
У заболевших приклонного и старческого возраста (более 65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая дозировка составляет 1 г 2 раза/сут, а после пересадки сердца или печени - 1.5 г 2 раза/сут.
Безопасность и эффективность лекарства у детей не установлена. Фармакокинетические данные, полученные у детей, перенесших трансплантацию почки, весьма ограничены, а у детей после пересадки сердца или печени, - отсутствуют.
Правила использования лекарства
Поскольку микофенолата мофетил в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное воздействие, таблетки Селлсепта не надлежит разламывать и нарушать целостность капсул Селлсепта. Нужно избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах Селлсепта, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.
Побочное воздействие
Профиль побочного действия, связанного с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Данные клинических исследований
Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для предупреждения отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты оппортунистических инфекций.
Профиль безопасности ММФ при лечении рефрактерного отторжения почки аналогичен таковому при профилактике отторжения почки при применении лекарства в дозе 3 г/сут. Диарея и лейкопения, затем анемия, тошнота, рвота, боли в животе, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у заболевших, принимавших ММФ чаще, чем у заболевших, получавших кортикостероиды в/в.
Злокачественные новообразования. У заболевших, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0.4-1% заболевших, получавших ММФ (в дозах 2 г/сут или 3 г/сут) в комбинации с иными иммунодепрессантами. Карцинома кожи (исключая меланому) отмечалась у 1.6-4.2% заболевших, злокачественные новообразования других типов - у 0.7-2.1% заболевших. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени заболевших наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
При лечении рефрактерного отторжения почки частота лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 мес составила 3.9%.
Оппортунистические инфекции. Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. При назначении ММФ (2 г/сут или 3 г/сут) в комбинации с иными иммунодепрессантами у заболевших, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (при дозе 2 г/сут), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. У заболевших приклонного и старческого возраста (более 65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной ЦМВ инфекции), а также, вероятно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.
Нежелательные побочные явления, отмеченные у более 10% и у 3-10% заболевших, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами после пересадки почки, сердца и печени перечислены ниже.
Со стороны организма в целом: более 10% - астения, лихорадка, головная боль, инфекции, боли (в животе, пояснице, грудной клетке), периферические отеки, сепсис, асцит, вздутие живота, грыжи, перитонит, икота; 3-10% - кисты (в т.ч. лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, грыжи, недомогание, боли в области таза, целлюлит, боли в шее, бледность кожных покровов.
Со стороны системы кроветворения: более 10% - анемия (в т.ч. гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы; 3-10% - экхимозы, полицитемия, петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, панцитопения.
Со стороны мочевыделительной системы: более 10% - гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, олигурия, 3-10% - альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, пиелонефрит, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, почечная недостаточность (в т.ч. острая), недержание и задержка мочи, отек мошонки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: более 10% - артериальная гипертензия, аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, гипотензия, перикардиальный выпот, 3-10% - стенокардия, гипотония (в т.ч. ортостатическая), тахикардия, брадикардия, тромбоз, обмороки, вазодилатация, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, мерцание и трепетание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления.
Со стороны обмена веществ: более 10% - ацидоз (метаболический или респираторный), увеличение массы тела, гиперволемия, нарушение заживления ран, 3-10% - после пересадки почки: ацидоз (метаболический или респираторный), увеличение массы тела, дегидратация, гиперволемия, подагра, гиповолемия, гипоксия, жажда, снижение массы тела, алкалоз.
Лабораторные показатели: более 10% - гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение креатинина, повышение активности ферментов (ЛДГ, ACT, АЛТ) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, 3-10% - повышение активности ЩФ, гамма-глютамилтранспептидазы, ЛДГ, ACT и АЛТ в сыворотке крови, повышение креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия, гипохлоремия, гипофосфатемия, гипонатриемия.
Со стороны пищеварительной системы: более 10% - диспепсия, рвота, запор, диарея, кандидоз полости рта, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, анорексия, 3 -10% - дисфагия, гингивит, гиперплазия десен, стоматит, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка, кишечная непроходимость, мелена, поражение прямой кишки, кандидоз ЖКТ.
Со стороны дыхательной системы: более 10% - усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит, бронхиальная астма, плевральный выпот, ринит, синусит, ателектаз, 3-10% - астма, плевральный выпот, ринит, синусит, апноэ, ателектаз, бронкит, носовое кровотечение, кровохарканье, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса, гипервентиляция, кандидоз дыхательных путей.
Дерматологические реакции: более 10% - акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь, зуд, повышенное потоотделение, 3-10% - выпадение волос, грибковый дерматит, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, кожные язвы, сыпь, повышенное потоотделение, акне, кровоизлияние, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикуло-буллезная сыпь.
Со стороны ЦНС: более 10% - головокружение, бессонница, тремор, психомоторное возбуждение, тревога, спутанность сознания, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость, 3-10% - психомоторное возбуждение, депрессия, гипертонус скелетной мускулатуры, парестезии, сонливость, судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, невропатия, головокружение, делирий, сухость во рту, нарушение мышления.
Со стороны костно-мышечной системы: более 10% - судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, 3-10% - боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз.
Со стороны органов чувств: более 10% - амблиопия, 3-10% - амблиопия, катаракта, конъюнктивит, нарушения зрения, глухота, боль в ухе, кровоизлияния в глаз, вестибулярное головокружение.
Со стороны эндокринной системы: 3-10% - сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз.
При профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.
Пострегистрационное применение лекарства
Со стороны пищеварительной системы: колит (иногда ЦМВ этиологии), панкреатит; в отдельных случаях - атрофия кишечных ворсин.
Со стороны иммунной системы: в отдельных случаях - тяжелые, угрожающие жизни инфекции (менингит, инфекционный эндокардит), повышение частоты некоторых инфекций (туберкулез и атипичные микобактериальные инфекции).
С осторожностью надлежит назначать препарат при заболеваниях ЖКТ в фазе обострения.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат категории D. Определен увеличенный риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности, а также увеличенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, "волчья пасть", "заячья губа", дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода, почек.
Пациентка, планирующая беременность, не должна принимать Селлсепт до тех пор, пока эффективны другие иммунодепрессивные препараты. Если пациентка принимает препарат при планируемой или наступившей беременности, то врач должен проинформировать ее о потенциальном вреде для плода.
ММФ возможно назначать при беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Терапию ММФ не надлежит начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при применении метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл. До начала терапии ММФ, в ходе лечения и в течение 6 недель после его окончания обязательно применение эффективных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины есть бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, нужно применять два надежных метода контрацепции одновременно. Пациентки должны быть проинформированы о том, что Селлсепт может снижать уровень гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов, что понижает их эффективность. При возникновении беременности в ходе терапии нужно обсудить желательность ее сохранения с врачом.
У крыс микофенолата мофетил выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с грудным молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с способностью серьезных побочных реакций на микофенолата мофетил у грудных детей, выбор между продолжением грудного вскармливания или приемом лекарства делают с учетом важности лечения для матери.
Применение при нарушениях функции печени
Больным, перенесшим пересадку почки и имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозировки не требуется. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.
Применение при нарушениях функции почек
У заболевших с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения надлежит избегать доз выше 1 г 2 раза/сут. Данные по пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.
Коррекции дозировки больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется.
При назначении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы есть увеличенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо лекарства как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Как и у всех заболевших с повышенным риском развития рака кожи, надлежит ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Больные, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.
Чрезмерное подавление иммунной системы может также увеличить чувствительность к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом. В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; нужно избегать применения живых ослабленных вакцин. Возможно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.
Поскольку прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ, нужно соблюдать осторожность при назначении ММФ больным с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
Поскольку ММФ считается ингибитором ИМФДГ (инозинмонофосфатдегидрогеназа), то, с теоретической точки зрения, не надлежит назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера). Коррекция дозировки больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, но их надо тщательно наблюдать. Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.
ММФ не предлогается назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба лекарства угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался.
Нужно соблюдать осторожность при одновременном назначении ММФ с лекарствами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут понизить эффективность ММФ.
У заболевших старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.
Контроль лабораторных показателей
При лечении ММФ нужно определять развернутую формулу крови в течение первого месяца - еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - 2 раза в месяц, а затем в течении первого года - ежемесячно. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300/мкл) нужно прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими больными.
Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных реакциях не зарегистрировано. Развивавшиеся при передозировке нежелательные эффекты совпадали с известным профилем безопасности лекарства. Ожидается, что передозировка ММФ, вероятно, приведет к иммуносупрессии (как следствие этого - к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костномозгового кроветворения. В случае развития нейтропении прием Селлсепта надлежит прекратить или уменьшить дозу лекарства.
МФК запрещено удалить из организма методом гемодиализа. Но при высоких концентрациях МФКГ в плазме (более 100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, в частности, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.
При одновременном применении микофенолата мофетила и ацикловира повышается концентрация обоих препаратов в плазме при почечной недостаточности, вероятно в результате конкуренции в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных препаратов.
Антациды, содержащие гидроокись магния и алюминия понижают всасывание микофенолата мофетила.
После назначения разовой дозировки микофенолата мофетила 1.5 г здоровым добровольцам, изначально принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза/сут в течении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCмфк на 40%. Нужно соблюдать осторожность при одновременном назначении ММФ и препаратов, действующих на печеночно-кишечную рециркуляцию.
Микофенолата мофетил не влиеят на фармакокинетику циклоспорина.
По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата мофетила и в/в введением ганцикловира, существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не нужно. Если микофенолата мофетил и ганцикловир прописывают больным с почечной недостаточностью, нужно тщательно наблюдать заболевших.
Во время приема Селлсепта дополнительно к пероральным контрацептивам нужно применять и другие методы контрацепции.
Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол не влияют на биодоступность МФК. Но одновременное назначение Селлсепта в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом понижает АUС0-48 МФК на 30% после однократного приема Селлсепта.
При одновременном применении с такролимусом не выявлено влияния на AUC и Cmax МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек назначение Селлсепта не влияло на концентрацию такролимуса.
У заболевших со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1.5 г 2 раза/сут возрастала где-то на 20%.
При одновременном применении с рифампицином, после коррекции дозировки отмечено снижение воздействия МФК на 70% (АUС0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких. Предлогается контроль регулярный концентрации МФК в плазме крови и коррекция дозировки Селлсепта для поддержания клинического эффекта при совместном назначении.
Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию МФКГ.
Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, надлежит назначать через 2 ч после приема Селлсепта, чтобы уменьшить воздействие на всасывание МФК.
Живые вакцины не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат надлежит хранить в защищенном от света и влаги, недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.