Таблетки диспергируемые круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, разрешается мраморность, с одной стороны маркировка "I", с другой - "NVR".
| 1 таб. | |
| эверолимус | 100 мкг |
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
Таблетки диспергируемые круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, разрешается мраморность, с одной стороны маркировка "JO", с другой - "NVR".
| 1 таб. | |
| эверолимус | 250 мкг |
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
Таблетки круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, разрешается мраморность, с одной стороны маркировка "C", с другой - "NVR".
| 1 таб. | |
| эверолимус | 250 мкг |
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
Таблетки круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, разрешается мраморность, с одной стороны маркировка "CН", с другой - "NVR".
| 1 таб. | |
| эверолимус | 500 мкг |
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
Таблетки круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, разрешается мраморность, с одной стороны маркировка "CL", с другой - "NVR".
| 1 таб. | |
| эверолимус | 750 мкг |
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
Таблетки круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, разрешается мраморность, с одной стороны маркировка "CU", с другой - "NVR".
| 1 таб. | |
| эверолимус | 1 мг |
Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат
Регистрационные №№:
Фармакологическое воздействие
Иммунодепрессивный препарат. Активное вещество лекарства Сертикан - эверолимус - считается ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный результат за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, в частности, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией, нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном применении каждого из них.
Результат эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (в частности, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.
Всасывание
После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с таблетками составляет 0.90 (90% CI 0.76-1.07).
При приеме лекарства с очень жирной пищей Cmax и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно. Чтобы свести вариабельность к минимуму, Сертикан надлежит принимать или одновременно с пищей, или без нее.
Распределение
Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Vd в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.
Метаболизм
Эверолимус считается субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится как правило эверолимус.
Выведение После введения однократной дозировки меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза/сут одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозировки. После приема лекарства Тmax составляет 1-2 ч. При приеме лекарства в дозах 0.75 мг и 1.5 мг 2 раза/сут средние значения Cmax составляют 11.1±4.6 нг/мл и 20.3±8.0 нг/мл, средние значения AUC - 75±31 нг х ч/мл и 131±59 нг х ч/мл, соответственно. При приеме лекарства в дозах 0.75 мг и 1.5 мг 2 раза/сут С0 эверолимуса в крови составляют в среднем 4.1±2.1 нг/м или 7.1±4.6 нг/мл, соответственно (С0 - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозировки). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. С0 в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0.86 и 0.94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс составляет 8.8 л/ч (разброс - 27%), центральный Vd составляет 110 л (разброс - 36%). T1/2 составляет 28±7 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У 8 пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с таковыми у 8 здоровых добровольцев. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла более 34 мкмоль/л, протромбиновое время было более 1.3 INR (пролонгация более 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла менее 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.
Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.
Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м2, T1/2 - 30±11 ч.
19 пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали Сертикан в форме таблеток диспергируемых в дозе 0.8 мг/м2 (максимально - 1.5 мг) 2 раза/сут с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87±27 нг х ч/мл, которая соответствовала таковой у взрослых, получающих 0.75 мг 2 раза/сут. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла 4.4±1.7 нг/мл.
У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0.33% в год. Коррекции дозировки не требуется.
На основании анализа фармакокинетики популяции общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы, в среднем на 20%.
У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.
Трансплантация почки
|
С0 (нг/мл) |
менее 3.4 |
3.5-4.5 |
4.6-5.7 |
5.8-7.7 |
7.8-15 |
|
Отсутствие отторжения |
68% |
81% |
86% |
81% |
91% |
|
Тромбоцитопения (менее 100х109/л) |
10% |
9% |
7% |
14% |
17% |
Трансплантация сердца
|
С0 (нг/мл) |
менее 3,5 |
3.6-5.3 |
5.4-7.3 |
7.4-10.2 |
10.3-21.8 |
|
Отсутствие отторжения |
65% |
69% |
80% |
85% |
85% |
|
Тромбоцитопения (менее 75х109/л) |
5% |
5% |
6% |
8% |
9% |
Препарат принимают внутрь.
Рекомендуемая начальная дозировка лекарства для взрослых пациентов с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0.75 мг 2 раза/сут. Препарат надлежит начать использовать как возможно скорее после трансплантации. Суточную дозу Сертикана всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Сертикан принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования Сертикана с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования возможно проводить с интервалами 4-5 дней.
Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая дозировка Сертикана для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.
Клинический опыт применения Сертикана у пациентов в возрасте более 65 лет ограничен. Несмотря на то, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте более 65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.
У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозировки не требуется.
У пациентов с печеночной недостаточностью надлежит тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу Сертикана надлежит уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда есть сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин более 34 мкмоль/л (более 2 мг/дл), альбумин менее 35 г/л (менее 3.5 г/дл), протромбиновое время более 1.3 МНО (пролонгация более 4 сек). Дальнейшее титрование дозировки проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) эверолимус не изучался.
Терапевтический мониторинг
Предлогается регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было выяснено, что у пациентов с С0 более 3 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с С0 менее 3 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше 12 нг/мл не изучались. Концентрации эверолимуса определяли методом хроматографии.
Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов CYP3А4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если дозировка циклоспорина существенно снижена. Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток. Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования Сертикана, основываясь на значениях С0 эверолимуса, определяемых более чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозировки. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, вероятно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (С0 менее 50 нг/мл).
Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с сертиканом у пациентов после трансплантации почки
Сертикан не надлежит использовать длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозировки циклоспорина у пациентов после почечной трансплантации, получавших Сертикан, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозировки циклоспорина надлежит начинать через 1 месяц после трансплантации. На основании данных, полученных в ходе клинического исследования, рекомендуемые диапазоны концентраций циклоспорина (концентрацию циклоспорина в крови определяли через 2 ч после приема дозировки) определены в протоколе этого исследования следующим образом: 0-4 неделя - 1000-1400 нг/мл, 5-8 неделя - 700-900 нг/мл, 9-12 неделя - 550-650 нг/мл, 13-52 неделя - 350-450 нг/мл. В этом исследовании значения базальных концентраций (С0) циклоспорина составляли (нг/мл): месяц 1 - 239±114, месяц 3 -131±85, месяц 6 - 82±60, месяц 12 - 61±28.
Очень важно, чтобы в раннем периоде после трансплантации концентрации эверолимуса и циклоспорина не уменьшались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта.
До снижения дозировки циклоспорина надлежит удостовериться, что значение равновесной С0 эверолимуса составляет более 3 нг/мл.
Существуют ограниченные данные относительно дозирования Сертикана при концентрациях циклоспорина С0 менее 50 нг/мл или С2 менее 350 нг/мл в поддерживающей фазе. Если больной не переносит снижение дозировки циклоспорина, то надлежит пересмотреть последующее применение Сертикана.
Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с сертиканом у пациентов после трансплантации сердца
Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе надлежит снижать дозу циклоспорина с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение клиренса креатинина составляет менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии на основании данных ,полученных в ходе клинических исследований. В исследованиях Сертиан назначался в сочетании со сниженными дозами циклоспорина и значения базальной концентрации (С0) циклоспорина составляли: в 1-й месяц - 200-350 нг/мл, во 2-й месяц - 150-250 нг/мл, в 3-4-й месяцы - 100-200 нг/мл, в 5-6-й месяцы - 75-150 нг/мл, в 7-12-й месяцы - 50-100 нг/мл. До снижения дозировки циклоспорина надлежит удостовериться, что значение равновесной С0 эверолимуса составляет более 3 нг/мл.
При пересадке сердца имеются ограниченные данные относительно дозирования Сертикана при С0 циклоспорина 50-100 нг/мг - после 12 месяцев.
Инструкции по применению лекарства
Таблетки надлежит принимать целиком, не дробить перед использованием, запивать стаканом воды.
Пациентам, которые не могут глотать таблетки, прописывают Сертикан в форме таблеток диспергируемых, из которых готовят дисперсию (мелкие твердые частицы в воде).
При приеме диспергируемых таблеток возможно использовать пероральный шприц. Для этого надлежит поместить диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество Сертикана, из которого возможно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1.25 мг. Далее надлежит добавить воды до отметки 5 мл, подождать 90 сек, при этом немного встряхивая шприц. После образования дисперсии вводят содержимое шприца прямо в рот. Затем надлежит ополоснутье шприц, набрав 5 мл воды, и ввести одержимое в рот. После этого надлежит выпить 10-100 мл воды.
При приеме диспергируемых таблеток возможно использовать пластмассовую чашку. Для этого надлежит поместить диспергируемые таблетки Сертикана в пластмассовую чашку, в которой находится приблизительно 25 мл воды. Максимальное количество Сертикана, из которого возможно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1.5 мг. Далее надлежит оставить чашку где-то на 2 мин, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтать содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Затем надлежит сразу ополоснуть чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпить содержимое.
При приеме диспергируемых таблеток возможно использовать назо-гастральный зонд. Для этого надлежит поместить диспергируемые таблетки Сертикана в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождать 90 сек, немного вращая стакан. Затем надлежит наберать дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 сек) ввести через носо-желудочный зонд. Затем надлежит ополоснуть стакан (и шприц) 3 раза, набирая по 5 мл воды, и ввести через зонд. После этого надлежит промыть зонд 10 мл воды. После введения Сертикана носо-желудочный зонд надлежит зажать минимум на 30 мин.
Если циклоспорин в форме микроэмульсии также вводят через носо-желудочный зонд, это нужно производить до введения Сертикана. Не надлежит смешивать эти два лекарства.
Побочное воздействие
Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе трех клинических исследований (объединенные данные от 1199 пациентов). В этих трех рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, мультицентровых клинических исследованиях (2 исследования у пациентов с трансплантацией почки de novo и 1 обследование у пациентов с трансплантацией сердца de novo), в которых Сертикан применяли в дозе 1.5 мг/сут или 3 мг/сут в течение, по крайней мере, 12 мес в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.
Также данные о частоте появления нежелательных реакций получены в двух открытых исследованиях, в которых изучали эффективность и безопасность применения Сертикана в дозе 1.5 мг/сут и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином в сниженной дозе у пациентов с пересадкой почки de novo.
Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, менее 1/10), иногда (более 1/1000, менее 1/100), редко (брлее 1/10 000, менее 1/1000), очень редко (менее 1/10 000).
Ниже перечислены нежелательные реакции, вероятно или вероятно имеющие связь с применением Сертикана, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца).
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения1, часто - тромбоцитопения1, анемия1, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром, иногда - гемолиз.
Со стороны эндокринной системы: иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).
Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, часто - гипертриглицеридемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - перикардиальный выпот2, часто - повышение АД, лимфоцеле3, венозный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - плевральный выпот2, часто - пневмония, иногда - пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота, иногда - гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT , ГГТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ангионевротический отек4, акне, осложнения со стороны хирургической раны, иногда - сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия.
Со стороны мочевыделительнойсистемы: часто - инфекции мочевых путей, иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.
Прочие: часто - отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис, иногда - раневая инфекция.
В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, лимфома или лимфопролиферативное заболевание развивались у 1.4% пациентов, получающих Сертикан (1.5 мг или 3 мг/сут) в комбинации с иными иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования кожи были зарегистрированы у 1.3% пациентов, другие типы малигнизации - у 1.2% пациентов.
Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В основных исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота нежелательных явлений была ниже при назначении уменьшенной дозировки циклоспорина в форме микроэмульсии.
Профиль безопасности Сертикана в исследованиях при применении лекарства вместе со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3 основных исследованиях, где назначалась стандартная дозировка циклоспорина. Но при применении Сертикана вместе со сниженной дозой циклоспорина реже отмечалось повышение концентрации креатинина в плазме крови и наблюдались более низкое среднее значение и медиана концентрации креатинина в плазме, чем в других исследованиях III фазы.
При применении m-TOR-ингибиторов, включая Серикан, редко отмечалось поражение паренхимы легких, в частности, воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии Сертиканом и/или назначения ГКС отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные по применению Сертикана при беременности отсутствуют.
В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не надлежит использовать Сертикан при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода.
Женщинам детородного возраста надлежит рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Сертиканом и в течение 8 недель после окончания терапии.
Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека.
В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим Сертикан, не надлежит кормить грудью.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью надлежит тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу Сертикана надлежит уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда есть сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин более 34 мкмоль/л (более 2 мг/дл), альбумин менее 35 г/л (менее 3.5 г/дл), протромбиновое время более 1.3 INR (пролонгация более 4 сек). Дальнейшее титрование дозировки проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) эверолимус не изучался.
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозировки не требуется.
Сертикан не надлежит использовать у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Эверолимус не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Предлогается тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.
Всем пациентам предлогается регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке надлежит рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозировки циклоспорина. Надлежит соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное воздействие на функцию почек.
Лечение Сертиканом должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и у которых есть возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.
В клинических исследованиях Сертикан применяли одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и глюкокортикостероидами. Применение Сертикана в комбинации с иными иммуносупрессивными средствами недостаточно изучено. Применение Сертикана у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено.
Не предлогается совместное применение Сертикана с сильными ингибиторами CYP3А4 (в частности, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (в частности, рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Предлогается контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.
У пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными средствами, включая Сертикан, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного лекарства. Надлежит регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.
Гипериммуносупрессия, в т.ч. и при применении схем терапии на основе Сертикана предрасполагает к развитию инфекций, особенно вызываемых оппортунистическими патогенами. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса при применении Сертикана.
В клинических исследованиях Сертикана проводили профилактику развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в течении 12 мес после трансплантации.
Профилактику развития цитомегаловирусной инфекции рекомендовали в течение 3 мес после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития этой инфекции.
Совместное применение Сертикана с циклоспорином в форме микроэмульсии у пациентов после трансплантации связывали с повышением содержания в сыворотке холестирина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих Сертикан, надлежит мониторировать с целью выявления гиперлипидемии и при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую корригирующую диету. Нужно оценить соотношение риск/польза для пациентов, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными средствами, включая Сертикан. Также надлежит оценить соотношение риск/польза продолжения терапии Сертиканом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией.
Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, надлежит наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными лекарственными средствами.
Применение в педиатрии
Данных по применению Сертикана у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать применение лекарства у данной категории пациентов. Но, имеются ограниченные данные о применении Сертикана в педиатрии при трансплантации почки.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования влияния Сертикана на возможность к вождению автотранспорта и вождению механизмами не проводились.
Передозировка
В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После приема внутрь лекарства в дозе 2000 мг/кг однократно не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений).
Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Есть единственный факт случайного проглатывания 1.5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость лекарства. Во всех случаях передозировки надлежит начать проведение общих поддерживающих мероприятий.
Эверолимус метаболизируется, главным образом, в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус считается субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать воздействие препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение Сертикана с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не предлогается. Ингибиторы Р-гликопротеина могут понизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и увеличить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому надлежит соблюдать осторожность при одновременном применении Сертикана с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.
Биодоступность эверолимуса существенно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина). В исследовании однократной дозировки у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46% до 365%) и Сmах - на 82% (от 25% до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозировки циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.
Клиническая значимость влияния Сертикана на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.
У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении Сертикана в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение Сmах на 58% и AUC - на 63%. Комбинированное применение Сертикана с рифампицином не предлогается.
Прием однократной дозировки Сертикана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) здоровыми добровольцами клинически значимо не влиял на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, так же как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Но эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-Ко А-редуктазы, надлежит мониторировать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.
Умеренные ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (в частности, противогрибковые средства: флуконазол, антибиотики группы макролидов (эритромицин),блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем), ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир)).
Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (в частности, зверобой продырявленный, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин), препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин)).
Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому надлежит избегать их употребления на фоне применения Сертикана.
Иммунодепрессанты могут оказывать воздействие на ответ при вакцинации, на фоне лечения Сертиканом вакцинация может быть менее эффективной. Надлежит избегать использования живых вакцин.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат надлежит хранить в защищенном от влаги и света, недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.