Капсулы мягкие желатиновые, красно-коричневого цвета, с нанесенным логотипом и цифрой "25"; содержимое капсул - прозрачная жидкость. 1 капс. циклоспорин 25 мг. Вспомогательные вещества: желатин, глицерол, сорбитол, токоферол, ПЭГ 400, железа оксид красный, этанол.
Капсулы мягкие желатиновые, красно-коричневого цвета, с нанесенным логотипом и цифрой "50"; содержимое капсул - прозрачная жидкость. 1 капс. циклоспорин 50 мг. Вспомогательные вещества: желатин, глицерол, сорбитол, токоферол, ПЭГ 400, железа оксид красный, этанол.
Капсулы мягкие желатиновые, красно-коричневого цвета, с нанесенным логотипом и цифрой "100"; содержимое капсул - прозрачная жидкость. 1 капс. циклоспорин 100 мг. Вспомогательные вещества: желатин, глицерол, сорбитол, токоферол, ПЭГ 400, железа оксид красный, этанол.
Раствор для приема внутрь прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета, вязкий. 1 мл циклоспорин 100 мг Вспомогательные вещества: токоферол, ПЭГ 400, этанол.
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат.
Фармакологическое воздействие
Иммунодепрессант. Представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Оказывает избирательное воздействие на T-лимфоциты. Подавляет развитие реакций клеточного и гуморального иммунитета, зависящих от T-лимфоцитов, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата. Предупреждает активирование лимфоцитов, ингибируя выделение лимфокинов. Не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитарных клеток.
Капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.
Всасывание
После приема внутрь лекарства в форме раствора Cmax циклоспорина в плазме крови достигается в интервале 1.3±0.53 ч, в форме капсул - 1.35±0.42 ч. При приеме лекарства внутрь отмечаются стабильное всасывание и практически полное отсутствие влияния приема пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом лекарства и принятой дозой.
Распределение
Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного русла с величиной Vd 3-5 л/кг. В плазме определяется от 33% до 47%, в гранулоцитах - от 5% до 12%, в лимфоцитах - от 4% до 9% и в эритроцитах - от 41% до 58% введенного лекарства. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.
Метаболизм
В процессе биотрансформации образуется до 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. По активности ни один из метаболитов не превосходит исходное вещество более чем на 10%.
Выведение
Выводится из организма в основном с желчью, только около 6% от введенной дозировки выводится с мочой в виде метаболитов и около 0.1% - в виде неизмененного вещества. T1/2 у здоровых добровольцев составляет около 6.3 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Величина клиренса циклоспорина у детей где-то в 2 раза выше, чем у взрослых. T1/2 характеризуется значительными колебаниями и составляет у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени около 20.4 ч, при трансплантации почек - около 11 ч (от 2 до 25 ч).
Трансплантация - подавление иммунитета и профилактика отторжения после трансплантации почек, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы;
Другие заболевания
Суточную дозу Циклоспорина ГЕКСАЛ всегда надлежит делить на 2 приема.
Трансплантация
Взрослым, в основном, циклоспорин прописывают вместе с иными иммунодепрессивными средствами. Начальная дозировка составляет 10-14 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 12 ч в течение 1-2 недель после операции. Затем проводят контроль концентрации циклоспорина в плазме крови и постепенно понижают дозу до 2-6 мг/кг/сут, также в 2 приема. Терапевтический диапазон концентраций лекарства в плазме крови при последующем использовании составляет от 100 до 400 нг/мл.
Показано, что при трансплантации почек применение лекарства в дозах, соответствующих нижней границе рекомендуемого диапазона (т.е. менее 3-4 мг/кг), и при концентрации циклоспорина в плазме крови около 100 нг/мл появляется риск развития реакций отторжения. Некоторым пациентам через месяц после трансплантации, при одновременном приеме ГКС предлогается дозировка менее 5 мг/кг.
При трансплантации костного мозга зачастую предлогается кратковременное применение циклоспорина в комбинации с метотрексатом. Дозу циклоспорина подбирают индивидуально (за 1-2 дня перед операцией предлогается в/в введение циклоспорина в дозе 2.5-5 мг/кг/сут). После операции, как только становится возможным прием лекарства внутрь, переходят на прием капсул в дозе 12.5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно понижают до полного окончания курса лечения.
При проведении терапии острой реакции "трансплантат против хозяина" начальная дозировка циклоспорина составляет 12.5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Через 50 дней дозу начинают снижать каждый раз на 5% в течение недели и отменяют терапию где-то через 20 недель. Если после отмены циклоспорина повторно развивается острая реакция, терапию надлежит проводить заново.
Если при приеме Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции "трансплантат против хозяина" наблюдаются преходящие жалобы со стороны ЖКТ, возможно 1/3 рекомендованной суточной дозировки лекарства вводить однократно в/в (другие лекарственные формы). Продолжительность применения Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов (за исключением терапии острой реакции "трансплантат против хозяина") устанавливается индивидуально.
Другие заболевания
При тяжелых эндогенных увеитах начальная дозировка циклоспорина составляет 5-10 мг/кг/сут в 2 приема до уменьшения воспаления и улучшения остроты зрения. В острых случаях возможно дополнительно назначить преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут либо другой аналогичный ГКС. В ходе поддерживающей терапии дозу надлежит снижать постепенно до достижения минимальной эффективной дозировки. Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл. Продолжительность применения составляет от 3 до 16 месяцев.
Для пациентов с нарушениями функции почек начальная дозировка циклоспорина не должна превышать 2.5 мг/кг.
В первые 3 месяца лечения нужно регулярно контролировать содержание сывороточного креатинина (при правильной функции почек - каждые 2 недели, при нарушенной - еженедельно).
Для пациентов с резистентным к ГКС нефротическим синдромом в случае недостаточной эффективности одного циклоспорина предлогается его комбинация с низкими дозами ГКС. Если через 3 месяца лечения циклоспорином симптомы нефротического синдрома сохраняются, то препарат надлежит отменить.
Раствор и капсулы
Циклоспорина ГЕКСАЛ надлежит принимать всегда в одно и то же время совместно с приемом пищи. Суточную дозу делят на 2 приема. Капсулы надлежит принимать не разжевывая, запивая водой. Раствор непосредственно перед приемом предлогается разводить питьевой водой (но не в пластиковом стакане).
Для того чтобы дозировка была принята полностью, возможно еще раз добавить жидкость в стакан и выпить. Раствор надлежит набирать прилагаемым мерным шприцем с градуировкой от 0.5 до 4 мл с интервалом 0.1 мл в следующем порядке:
Для очистки шприц надлежит протереть сухой салфеткой, не ополаскивая. Не принимать препарат с грейпфрутовым соком.
Побочное воздействие
Побочные эффекты Циклоспорина ГЕКСАЛ имеют дозозависимый характер.
Применение вероятно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. Циклоспорин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения лекарства в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени вероятно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае надлежит постоянно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию дозировки лекарства. При тяжелых нарушениях функции печени надлежит уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.
Применение при нарушениях функции почек
Для пациентов с нарушениями функции почек начальная дозировка циклоспорина не должна превышать 2.5 мг/кг. При уровне сывороточного креатинина у взрослых более 200 мкмоль/л и у детей - более 140 мкмоль/л применение циклоспорина противопоказано.
Циклоспорин ГЕКСАЛ должны использовать врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии и лечения заболевших после трансплантации органов. Применение лекарства вероятно только в специализированных лечебных учреждениях.
В период лечения необходимы постоянный контроль лабораторных показателей, АД, функций печени и почек, а также определение концентрации липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после первого месяца лечения). При повышении АД предлогается проведение антигипертензивной терапии. Циклоспорин может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому прежде всего при выраженных нарушениях функции почек нужно контролировать уровень калия и магния в плазме крови, избегать избыточного поступления калия в организм (с пищей, калийсберегающими лекарствами).
При использовании циклоспорина одновременно с иными иммунодепрессантами есть риск чрезмерного иммунодепрессивного действия, что может привести к развитию инфекции и образованию лимфом (в основном лимфома Ходжкина и ретикулярная саркома).
При приеме лекарства необходимы регулярное исследование кожи и гистологический контроль подозрительных участков. В настоящее время данных о использовании Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов у пациентов с нарушениями функции почек недостаточно.
Но, принимая во внимание повышение уровня сывороточного креатинина или уменьшение КК, особенно после трансплантации почек, а также способность развития реакций отторжения, дозу подбирают с учетом факторов риска и пользы терапии для больного при полном контроле течения заболевания и обязательном определении концентрации циклоспорина в плазме крови.
У пациентов с нарушениями функции печени вероятно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае надлежит постоянно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию дозировки лекарства. У пациентов приклонного возраста данных о использовании циклоспорина недостаточно.
Контроль лабораторных показателей
Т.к. циклоспорин может оказывать воздействие на функцию почек, в период лечения нужно провести как минимум два определения исходной величины уровня креатинина в сыворотке крови. Измерения повторяют еженедельно в течение месяца, а далее в течение 3 месяцев - с 2-недельным интервалом. Затем при стабильном уровне креатинина измерения проводят ежемесячно. Более частый контроль уровня креатинина требуется при необходимости повышения дозировки циклоспорина либо при одновременном использовании НПВС. В том случае, если уровень креатинина возрос более чем на 30% от исходной величины (в нормальных пределах), надлежит уменьшить дозу циклоспорина на 25-50%. Если же уровень креатинина в сыворотке крови повысился более чем на 50%, нужно уменьшить дозу циклоспорина как минимум на 50%.
В процессе лечения систематический контроль уровня креатинина проводят с интервалами 2 недели в первые 3 месяца терапии, и в дальнейшем - 1 раз в 1-2 месяца. В случае длительного (более 1 года) приема циклоспорина предлогается проводить биопсию почек. Пациенты не должны получать циклоспорин при неконтролируемом повышении АД. Вероятно ухудшение функции почек у пациентов приклонного возраста.
При псориазе кожные повреждения, нетипичные для псориаза, надлежит подвергать биопсии до начала лечения. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи должны получать лечение препаратом только после проведения соответствующего лечения таких изменений в случае отсутствия альтернативных форм эффективной терапии. Надлежит избегать длительного пребывания на солнце.
Пациентам, получающим Циклоспорин ГЕКСАЛ, запрещено назначать одновременно ультрафиолетовое B-облучение или ПУВА-терапию. До начала и в первые 3 месяца лечения нужно контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче. Разрешается увеличение активности печеночных ферментов и билирубина в крови максимально в 2 раза.
При лечении ревматоидного артрита в целях безопасности и эффективности терапии нужно проводить контроль следующих показателей:
Применение в педиатрии
Опыт применения циклоспорина у детей в возрасте до 1 года незначителен. Детям в возрасте старше 1 года циклоспорин прописывают в средних рекомендованных дозах. Есть опыт применения Циклоспорина ГЕКСАЛ у детей в более высоких дозах, чем у взрослых.
Показано, что клиренс циклоспорина у детей выше, поэтому для достижения одной и той же концентрации в плазме крови детям требуются более высокие дозировки лекарства, чем взрослым. Данные по применению лекарства при тяжелом эндогенном увеите у детей младше 5 лет отсутствуют. Имеются единичные сообщения о использовании циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет.
Симптомы: возможны нарушение сознания, головная боль, тахикардия, обратимая печеночная недостаточность. Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Циклоспорин не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.
Циклоспорин в сочетании с калийсберегающими диуретиками может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния (нужно контролировать содержание калия и магния и избегать избыточного поступления калия в организм с пищей).
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол, рифампицин, октреотид, пробукол, троглитазон, сульфадимидин и триметоприм при в/в введении, а также препараты зверобоя. Если невозможно избежать комбинированного применения, нужен тщательный индивидуальный подбор доз циклоспорина.
В связи с иммунодепрессивным эффектом циклоспорина запрещено исключить развитие атипичных потенциально опасных реакций при вакцинации, поэтому в период лечения надлежит избегать применения живых ослабленных вакцин.
Флавоновые вещества, содержащиеся в соке грейпфрута, оказывают воздействие на изоферменты цитохрома P450, в связи с этим вероятно повышение концентрации циклоспорина в плазме крови (не предлогается пить грейпфрутовый сок в интервале 1 часа до приема лекарства).
Раствор для приема внутрь надлежит хранить при температуре не ниже 20°C (не в холодильнике!) и не выше 30°C. Срок годности - 3 года. В случае хранения при температуре ниже 20°C раствор может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30°C.
При этом может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не оказывают влияния на эффективность и безопасность лекарства и не требуют коррекции дозировки. Капсулы надлежит хранить при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.