Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
1 шприц эноксапарин натрий 2000 анти-Ха МЕ Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета. 1 шприц эноксапарин натрий 4000 анти-Ха МЕ.
Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета. 1 шприц эноксапарин натрий 6000 анти-Ха МЕ.
Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета. 1 шприц эноксапарин натрий 8000 анти-Ха МЕ.
Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета. 1 шприц эноксапарин натрий 10000 анти-Ха МЕ.
Клинико-фармакологическая группа: Антикоагулянт прямого действия - гепарин низкомолекулярный.
Фармакологическое воздействие
Препарат низкомолекулярного гепарина (молекулярная масса около 4500 дальтон). Характеризуется высокой активностью в отношении фактора Ха свертывания крови (анти-Ха активность где-то 100 МЕ/мл) и низкой активностью в отношении фактора IIa свертывания (анти-IIa или антитромбиновая активность где-то 28 МЕ/мл).
При применении лекарства в профилактических дозах, он незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на уровень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов. Анти-IIa активность в плазме где-то в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя наибольшая анти-IIa активность наблюдается где-то через 3-4 ч после п/к введения и достигает 0.13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг массы тела при двукратном введении и 1.5 мг/кг массы тела при однократном введении соответственно. Средняя наибольшая анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 ч после п/к введения лекарства и составляет где-то 0.2, 0.4, 1.0 и 1.3 анти-Ха МЕ/мл после п/к введения 20, 40 мг и 1 мг/кг и 1.5 мг/кг соответственно.
Фармакокинетика эноксапарина в указанных режимах дозирования носит линейный характер.
Всасывание и распределение
После повторных п/к введений эноксапарина натрия в дозе 40 мг и в дозе 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут у здоровых добровольцев Css достигается ко 2 дню, причем AUC в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут Css достигается через 3-4 дня, причем AUC в среднем на 65% выше, чем после однократного введения и средние значения Cmax составляют соответственно 1.2 МЕ/мл и 0.52 МЕ/мл. Биодоступность эноксапарина натрия при п/к введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%. Vd эноксапарина натрия (по анти-Ха активности) составляет где-то 5 л и приближается к объему крови.
Метаболизм
Эноксапарин натрий преимущественно биотрансформируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием неактивных метаболитов.
Выведение
Эноксапарин натрия считается препаратом с низким клиренсом. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1.5 мг/кг массы тела среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0.74 л/ч. Выведение лекарства носит монофазный характер. T1/2 составляет 4 ч (после однократного п/к введения) и 7 ч (после многократного введения лекарства). 40% от введенной дозировки выводится с мочой, причем 10% - в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Возможна задержка выведения эноксапарина натрия у пожилых пациентов в результате снижения функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек отмечается уменьшение клиренса эноксапарина натрия.
У пациентов с незначительным (КК 50-80 мл/мин) и умеренным (КК 30-50 мл/мин) нарушением функции почек после повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут происходит увеличение активности анти-Ха, представленной AUC. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) при повторном п/к введении лекарства в дозе 40 мг 1 раз/сут AUC в равновесном состоянии в среднем на 65% выше.
У пациентов с избыточной массой тела при п/к введении лекарства клиренс несколько меньше.
Препарат вводят п/к. Препарат запрещено вводить в/м! Для предупреждения венозных тромбозов и тромбоэмболий пациентам с умеренным риском (абдоминальная хирургия) прописывают Клексан по 20-40 мг (0.2-0.4 мл) п/к 1 раз/сут. Первая инъекция производится за 2 ч до хирургического вмешательства.
Пациентам с высоким риском (ортопедические операции) прописывают по 40 мг (0.4 мл) п/к 1 раз/сут и при этом первую дозу вводят за 12 ч до операции или по 30 мг (0.3 мл) п/к 2 раза/сут с началом введения через 12-24 ч после операции. Продолжительность лечения Клексаном составляет 7-10 дней. При необходимости терапию возможно продолжить до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза или эмболии (в частности, в ортопедии Клексан прописывают в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 5 недель).
Для предупреждения венозных тромбозов у заболевших с острыми терапевтическими состояниями, находящихся на постельном режиме, прописывают по 40 мг 1 раз/сут в течение 6-14 дней. Для лечения тромбозов глубоких вен вводят по 1 мг/кг п/к каждые 12 ч (2 раза/сут) или 1.5 мг/кг 1 раз/сут. У пациентов с осложненными тромбоэмболическими нарушениями препарат предлогается использовать в дозе 1 мг/кг 2 раза/сут. Продолжительность лечения в среднем составляет 10 дней. Желательно сразу же начать терапию непрямыми антикоагулянтами, при этом терапию Клексаном нужно продолжать до достижения достаточного антикоагулянтного эффекта, т.е. МНО должно составлять 2.0-3.0.
При нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q рекомендуемая дозировка Клексана составляет 1 мг/кг п/к каждые 12 ч. Одновременно прописывают ацетилсалициловую кислоту в дозе 100-325 мг 1 раз/сут. Средняя продолжительность терапии составляет 2-8 дней (до стабилизации клинического состояния больного).
Для предупреждения образования тромба в системе экстракорпоральной циркуляции при проведении гемодиализа дозировка Клексана составляет в среднем 1 мг/кг массы тела. При высоком риске развития кровотечения дозу надлежит понизить до 0.5 мг/кг массы тела при двойном сосудистом доступе или 0.75 мг/кг при одинарном сосудистом доступе.
При гемодиализе препарат надлежит вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозировки, преимущественно, достаточно для четырехчасового сеанса, но при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе возможно дополнительно ввести препарат из расчета 0.5-1 мг/кг массы тела.
При нарушении функции почек нужно корректировать дозу лекарства в зависимости от КК.
При КК менее 30 мл/мин Клексан вводится из расчета 1 мг/кг массы тела 1 раз/сут с лечебной целью и 20 мг 1 раз/сут с профилактической целью. Режим дозирования не касается случаев гемодиализа.
При КК более 30 мл/мин коррекции дозировки не требуется, но надлежит более тщательно проводить лабораторный контроль терапии.
Правила введения раствора
Инъекции желательно проводить в положении больного лежа. Клексан вводят глубоко подкожно. При применении изначально заполненных шприцев на 20 мг и 40 мг перед инъекцией не надо удалять пузырьки воздуха из шприца во избежание потери лекарства. Инъекции надлежит проводить поочередно в левую или правую верхнебоковую или нижнебоковую части передней брюшной стенки. Иглу нужно ввести вертикально на всю длину в кожу, придерживая складку кожи между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции. Не надлежит массировать место инъекции после введения лекарства.
Побочное воздействие
Кровотечение
При развитии кровотечения нужно отменить препарат, установить причину и начать соответствующее лечение. В 0.01-0.1% случаев вероятно развитие геморрагического синдрома, включая забрюшинные и внутричерепные кровотечения. Некоторые из этих случаев имели летальный характер.
При применении Клексана на фоне спинальной/эпидуральной анестезии и послеоперационного использования проникающих катетеров описаны случаи гематомы спинного мозга (в 0.01-0.1% случаев), которая приводит к неврологическим нарушениям различной выраженности, включая стойкий или необратимый паралич.
Тромбоцитопения
В первые дни лечения может развиться незначительно выраженная преходящая асимптоматическая тромбоцитопения. Менее чем в 0.01% случаев вероятно развитие иммунной тромбоцитопении в сочетании с тромбозом, который иногда может осложниться инфарктом органа или ишемией конечности.
Местные реакции
После п/к введения может наблюдаться боль в месте инъекции, менее чем в 0.01% случаев - гематома в месте инъекции. В некоторых случаях вероятно образование твердых воспалительных инфильтратов, содержащих препарат, которые рассасываются через несколько дней, при этом не требуется отмены лекарства. В 0.001% в месте инъекции вероятно развитие некроза кожи, которому предшествует пурпура или эритематозные бляшки (инфильтрированные и болезненные); в этом случае препарат надлежит отменить.
Прочие В 0.01-0.1% - кожные или системные аллергические реакции. Отмечались случаи аллергического васкулита (менее чем 0.01%), потребовавшие отмены лекарства у некоторых пациентов. Вероятно обратимое и бессимптомное повышение активности печеночных ферментов.
С осторожностью используют при следующих состояниях: нарушениях гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), тяжелый васкулит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, недавно перенесенный ишемический инсульт, неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия, диабетическая или геморрагическая ретинопатия, тяжелый сахарный диабет, недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операции, проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная), недавние роды, бактериальный эндокардит (острый или подострый), перикардит или перикардиальный выпот, почечная и/или печеночная недостаточность, внутриматочная контрацепция, тяжелая травма (особенно ЦНС), открытые раны с большой раневой поверхностью, одновременный прием препаратов, действующих на систему гемостаза.
Компания не располагает данными по клиническому применению лекарства Клексан при следующих состояниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно проведенная).
Беременность и лактация
Клексан не надлежит использовать при беременности за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Сведений о том, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер во II триместре нет, отсутствует информация относительно I и III триместров беременности. При применении Клексана в период лактации надлежит прекратить грудное вскармливание.
Использование при нарушениях функции печени
С осторожностью использовать при печеночной недостаточности. Использование при нарушениях функции почек С осторожностью использовать при почечной недостаточности.
При назначении лекарства с целью предупреждения не было выявлено тенденции к увеличению кровоточивости. При назначении лекарства с лечебными целями существует риск развития кровотечений у пациентов старшего возраста (особенно у лиц старше 80 лет). Предлогается проведение тщательного наблюдения за состоянием пациента.
Перед началом терапии данным препаратом предлогается отменить другие препараты, влияющие на систему гемостаза из-за опасности развития кровотечения: салицилаты, в т.ч. ацетилсалициловая кислота, НПВС (включая кеторолак); декстран 40, тиклопидин, клопидогрель, ГКС, тромболитики, антикоагулянты, антиагреганты (включая антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа), за исключением тех случаев, когда их использование нужно. В случае необходимости сочетанного применения Клексана с указанными лекарствами нужно соблюдать особую осторожность (тщательное наблюдение за состоянием больного и соответствующих лабораторных показателей крови).
У пациентов с нарушением функции почек существует риск развития кровотечения, в результате увеличения активности анти-Ха. Т.к. это увеличение существенно возрастает у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), предлогается проводить коррекцию дозировки как при профилактическом, так и терапевтическом назначении лекарства. Хотя не требуется проводить коррекцию дозировки у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (КК более 30 мл/мин), предлогается проведение тщательного контроля состояния таких пациентов. Увеличение анти-Ха активности эноксапарина при его профилактическом назначении у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг может приводить к повышенному риску развития кровотечений. Риск иммунной тромбоцитопении, вызванной гепарином, существует и при применении низкомолекулярных гепаринов. Если развивается тромбоцитопения, то ее зачастую выявляют между 5 и 21-м днями после начала терапии эноксапарином натрия.
В связи с этим предлогается регулярно контролировать количество тромбоцитов до начала лечения эноксапарином натрия и во время его применения. При наличии подтвержденного значительного снижения количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным показателем) нужно срочно отменить эноксапарин натрия и перевести больного на другую терапию.
Спинальная/эпидуральная анестезия
Как и при применении других антикоагулянтов, описаны случаи появления гематомы спинного мозга при применении Клексана на фоне спинальной/эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск появления этих явлений снижается при применении лекарства в дозе 40 мг или ниже. Риск повышается при увеличении дозировки лекарства, а также при применении проникающих эпидуральных катетеров после операции, или при сопутствующем применении дополнительных препаратов, оказывающих такое же воздействие на гемостаз, как НПВС. Риск также повышается при травматическом воздействии или повторной спинномозговой пункции.
Для снижения риска кровотечения из спинального канала при эпидуральной или спинальной анестезии нужно учитывать фармакокинетический профиль лекарства. Установку или удаление катетера лучше проводить при низком антикоагуляционном эффекте эноксапарина натрия. Установка или удаление катетера должны проводиться спустя 10-12 ч после применения профилактических доз Клексана при тромбозе глубоких вен.
В тех случаях, когда пациенты получают более высокие дозировки эноксапарина натрия (1 мг/кг 2 раза/сут или 1.5 мг/кг 1 раз/сут), данные процедуры надлежит отложить на более длительный промежуток времени (24 ч). Последующее введение лекарства должно осуществляться не раньше чем через 2 ч после удаления катетера. Если врач назначает антикоагуляционную терапию во время проведения эпидуральной/спинальной анестезии, нужно особо тщательное постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических признаков и симптомов, таких как: боли в спине, нарушения сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента нужно проинструктировать о необходимости немедленного информирования врача при возникновении вышеописанных симптомов.
При обнаружении признаков или симптомов, характерных для гематомы ствола мозга, необходима срочная диагностика и лечение, включающее при необходимости спинальную декомпрессию.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
С особой осторожностью Клексан надлежит назначать пациентам, в анамнезе которых имеются сведения о тромбоцитопении, вызванной гепарином, в сочетании с тромбозом или без него. Риск тромбоцитопении, вызванной гепарином, может сохраняться в течение нескольких лет. Если анамнестически предполагается наличие тромбоцитопении, вызванной гепарином, то тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития.
Решение о назначении Клексана в таком случае возможно принимать только после консультации с соответствующим специалистом.
Чрескожная коронарная ангиопластика
С целью уменьшения риска кровотечения, связанного с инвазивной сосудистой манипуляцией при лечении нестабильной стенокардии, катетер не надлежит удалять в течение 6-8 ч после п/к введения Клексана. Следующую расчетную дозу надлежит вводить не раньше, чем через 6-8 ч после удаления катетера. За местом введения надлежит вести наблюдение, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения и образования гематомы.
Искусственные клапаны сердца
Не были проведены исследования, позволяющие достоверно оценить эффективность и безопасность Клексана в предотвращении тромбоэмболических осложнений у пациентов с искусственными клапанами сердца, поэтому использование лекарства с этой целью не предлогается.
Лабораторные тесты
В дозах, используемых для предупреждения тромбоэмболических осложнений, Клексан существенно не влияет на время кровотечения и общие показатели свертывания, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном. При повышении дозировки может удлиняться АЧТВ и время свертывания. Увеличение АЧТВ и времени свертывания не находятся в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности лекарства, поэтому нет необходимости в их мониторинге. Профилактика венозных тромбозов и эмболии у заболевших с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме.
В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое назначение эноксапарина натрия оправдано только при наличии факторов риска венозного тромбообразования (возраст более 75 лет, злокачественные новообразования, тромбозы и эмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, сердечная недостаточность, хроническая дыхательная недостаточность).
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Клексан не оказывает влияния на возможность управлять автомобилем и механизмами.
Симптомы. Случайная передозировка при в/в, эктракорпоральном или п/к введении может привести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже в больших дозах всасывание лекарства маловероятно. Лечение: в роли нейтрализующего средства показано медленное в/в введение протамина сульфата, дозировка которого зависит от дозировки введенного Клексана.
При этом нужно принимать во внимание, что 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный результат 1 мг эноксапарина, если Клексан вводился не более, чем за 8 ч до введения протамина. 0.5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный результат 1 мг Клексана, если он вводился более 8 ч назад или при необходимости введения второй дозировки протамина. Если же после введения Клексана прошло более 12 ч, то введение протамина не требуется. Но даже при введении больших доз протамина сульфата, анти-Ха активность Клексана полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).
При одновременном применении Клексана с лекарствами, которые влияют на гемостаз (салицилаты /за исключением нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST/, другие НПВС /включая кеторолак/, декстран 40, тиклопидин, ГКС для системного применения, тромболитики, антикоагулянты, антиагреганты /включая антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа/), вероятно развитие геморрагических осложнений. Если использования такой комбинации не удается избежать, эноксапарин надлежит использовать под тщательным контролем показателей свертываемости крови.
Не надлежит чередовать использование эноксапарина натрия и других низкомолекулярных гепаринов, т.к. они отличаются друг от друга способом производства, молекулярной массой, специфической анти-Ха активностью, единицами измерения и дозами.
У этих препаратов, следовательно, различные фармакокинетика, биологическая активность (анти-IIа активность и тромбоцитарное взаимодействие).
Фармацевтическое взаимодействие
Раствор Клексана запрещено смешивать с иными лекарствами.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.