Трансдермальная терапевтическая система площадью 12.5 см2 и скоростью высвобождения активного вещества 50 мкг/сут; представляет собой овальный пластырь, 4.5 см×3.3 см, состоящий из прозрачной пленки-носителя с прозрачной гомогенной матрицей (содержащей действующее вещество). 1 ТТС эстрадиола гемигидрат 3.9 мг, что соответствует содержанию эстрадиола 3.8 мг. Вспомогательные вещества: этилолеат, изопропил миристат, глицеринмонолаурат, акрилата кополимер.
Трансдермальная терапевтическая система площадью 25 см2 и скоростью высвобождения активного вещества 100 мкг/сут; представляет собой овальный пластырь, 6.3 см×4.7 см, состоящий из прозрачной пленки-носителя с прозрачной гомогенной матрицей (содержащей действующее вещество). 1 ТТС эстрадиола гемигидрат 7.8 мг, что соответствует содержанию эстрадиола 7.6 мг. Вспомогательные вещества: этилолеат, изопропил миристат, глицеринмонолаурат, акрилата кополимер.
Клинико-фармакологическая группа: Противоклимактерический эстрогенный препарат.
Фармакологическое воздействие
Эстрогенный препарат. Представляет собой пластырь, прикрепляемый к коже, содержащий 17β-эстрадиол. 17β-эстрадиол идентичен эндогенному эстрадиолу, вырабатываемому яичниками. Снижение функции яичников, сопровождающееся снижением продукции эстрогенов, приводит к развитию менопаузного синдрома, который характеризуется вазомоторно-вегетативными и органическими симптомами. Проведение ЗГТ направлено на уменьшение этих симптомов. Из всех физиологических эстрогенов эстрадиол считается наиболее активным, обладающим наибольшим сродством к эстрогенным рецепторам. В эстрогенчувствительных органах-мишенях (матка, гипоталамус, гипофиз, влагалище, уретра, молочные железы, кости /остеокласты/) эстрадиол проявляет свои эффекты, регулируя транскрипцию ограниченного числа генов.
После диффузии через клеточную мембрану эстрадиол связывается с высоким сродством с эстрогенными рецепторами. После активации эстрадиолом гормон-рецепторный комплекс перемещается в ядро, где он связывается со специфической последовательностью ДНК (гормончувствительными элементами), усиливая транскрипцию регулируемых генов. Все белки, индуцируемые эстрогенами, не известны (их количество составлят от 50 до 100). После менопаузы продукция эстрадиола у женщин значительно снижается.
Оставшийся эстрадиол, главным образом, синтезируется из предшественников, продуцирующихся в коре надпочечников путем ароматизации из андростендиона и, в меньшей степени, из тестостерона с помощью фермента ароматазы, с образованием эстрона и эстрадиола, соответственно. Эстрон конвертируется в эстрадиол с помощью фермента 17-гидроксистероиддегидрогеназы. Оба фермента найдены в печени и в жировой и мышечной ткани. Отношение эстрадиол/эстрон у постменопаузных женщин составляет приблизительно 0.2 по сравнению с >1 у пременопаузных женщин.
Климактерические нарушения могут компенсироваться с помощью заместительной терапии эстрогенами со средними трансдермальными дозами между 25 мкг и 100 мкг эстрадиола в сутки. Независимо от пути введения, дозировки эстрогена, необходимые для уменьшения менопаузных жалоб, оказывают дозозависимое стимулирующее воздействие на митоз и пролиферацию эндометрия. Монотерапия эстрогенами увеличивет частоту гиперплазии эндометрия и тем самым, риск карциномы миометрия. В целях предупреждения гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой предлогается последовательное назначение гестагена в течение 10-14 дней.
Абсорбция
После кожной аппликации Климары, эстрадиол нормально абсорбируется через кожу.
Распределение
Еженедельная аппликация Климары сравнима с непрерывной низкодозированной в/в инфузией, направленной на создание стабильного, платоподобного уровня эстрадиола в сыворотке подобно уровню, который создается во время ранней/ средней фолликулярной фазы в репродуктивном периоде жизни.
Трансдермальное назначение позволяет избежать высоких колебаний эстрадиола и его метаболитов в сыворотке, как это наблюдается после пероральной заместительной терапии эстрадиолом и, соответственно, избежать нагрузки печени большим количеством эстрадиола и его метаболитов вследствие высокого пресистемного метаболизма (результат "первого прохождения") после приема внутрь.
Таким образом, после транедермального введения эстрадиола, не отмечается влияния на синтез белка в печени. При еженедельной аппликации Климары достигается ровный и постоянный профиль эстрадиола и эстрона в сыворотке в пределах желательного диапазона. Абсолютное значение сывороточного уровня эстрадиола прямо пропорционально площади пластыря.
Средняя Css эстрадиола в сыворотке составляет приблизительно 35 пг/мл (пластырь площадью 12.5 см2) и 70 пг/мл (пластырь площадью 25 см2). Около 61% эстрадиола связывается неспецифически с сывороточным альбумином и около 37% специфически с глобулином, связывающим половые стероиды. Кажущийся Vd эстрадиола после однократного в/в назначения составляет приблизительно 1 л/кг. При многократной еженедельной аппликации пластыря не замечено кумуляции ни эстрадиола, ни эстрона.
Соответственно, равновесный сывороточный уровень обоих гормонов соответствует уровню, наблюдаемому после однократной аппликации.
Метаболизм
После трансдермального введения превращение эстрадиола в эстрон и конъюгаты остается в физиологических пределах, отмечаемых в раннюю фолликулярную фазу в репродуктивный период жизни, с соотношением уровней эстрадиол/эстрон в сыворотке где-то 1. Нефизиологически высокий уровень эстрона как результат интенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень во время пероральной ЗГТ эстрадиолом, отражаемый отношением эстрадиол/эстрон ниже чем 0.1 при этом не замечено.
Биотрансформация трансдермально назначаемого эстрадиола подобна биотрансформации эндогенных гормонов: эстрадиол, главным образом, метаболизируется в печени, но также внепеченочно, в частности, в кишечнике, почках, скелетной мускулатуре и органах-мишенях. Эти процессы включают образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов и их конъюгатов - сульфатов и глюкуронидов, которые обладают отчетливо меньшими эстрогенными свойствами или даже не имеют их.
Элиминация
Общий сывороточный клиренс эстрадиола после однократного в/в введения, характеризуется высокой вариабельностью в пределах 10-30 мл/мин/кг. Некоторая часть метаболитов эстрадиола экскретируется с желчью и подвергается так называемой энтерогепатической циркуляции. В конечном счете, метаболиты эстрадиола, главным образом, экскретируются в виде сульфатов и глюкуронидов с мочой.
При проведении ЗГТ для уменьшения симптомов дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или хирургического удаления яичников используют ТТС, содержащую наименьшую дозу эстрадиола.
При необходимости возможно использовать ТТС с более высокой дозой эстрадиола. В дальнейшем надлежит использовать Климару с наименьшей эффективной дозой активного вещества. С целью предупреждения остеопороза лечение надлежит начинать сразу же после наступления менопаузы. Предлогается длительное лечение, схема которого устанавливается индивидуально.
Лечение надлежит проводить либо в непрерывном, либо в циклическом режиме. Терапию только эстрогенами используют, если у женщины была гистерэктомия. Во всех других случаях прописывают терапию соответствующими дозами гестагенов в течение 10-14 дней каждый месяц. ТТС надлежит прикреплять еженедельно в постоянном режиме. Каждый использованный пластырь надлежит удалять через 7 дней, после этого новый пластырь прикрепляют на другое место. Также может быть рекомендовано использование Климары в циклическом режиме.
В этом случае ТТС прикрепляют еженедельно в течение 3 последовательных недель, с последующим 7-дневным интервалом без прикрепления пластыря до следующего курса лечения. Менструальноподобное кровотечение в норме наступает через 2-3 дня после прекращения приема гестагенов. Способ применения ТТС После удаления защитной пленки ТТС (пластырь) прикрепляется клеящейся стороной на чистый, сухой, неповрежденный участок кожи (без признаков раздражения) вдоль позвоночника или на ягодицы. ТТС не прикрепляют в области молочных желез или вблизи от них.
Участок, выбранный для фиксации пластыря, не должен быть жирным; нужно избегать прикрепления на область талии, т.к. при трении тесной одеждой пластырь может отклеиться. Пластырь надлежит прикреплять сразу же после открытия упаковки и удаления защитной пленки.
Пластырь надлежит с усилием прижать ладонью к месту фиксации в течение где-то 10 сек. Нужно убедиться, что есть хороший контакт с кожей, особенно по краям. Место аппликации надлежит менять с интервалом в 1 неделю. Если пластырь прикреплен правильно, то возможно принимать ванну и душ как зачастую. Надлежит иметь в виду, что пластырь может отклеиться от кожи под действием очень горячей воды или в сауне. В случае, если пластырь отклеился, надлежит приклеить новый пластырь на оставшиеся дни 7-дневного интервала.
Побочное воздействие
Местные реакции: наиболее часто - раздражение кожи в месте аппликации.
Дерматологические реакции: хлоазма, меланодермия, которые могут быть персистирующими.
Аллергические реакции: в отдельных случаях - аллергический контактный дематит, зуд, генерализованная экзантема. Со стороны ЦНС: головная боль, мигрень, головокружение, депрессия. Прочие: изменение массы тела, ухудшение течения порфирии, отеки, изменение либидо, мышечные судороги.
Если какие-либо из указанных заболеваний или состояний появляются на фоне проведения ЗГТ, пациентка должна прекратить использование лекарства и проконсультироваться с врачом.
При беременности и в период лактации ЗГТ не проводится. В обширных эпидемиологических исследованиях не выявлено повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими гормональные контрацептивы или ЗГТ до беременности, или тератогенного действия, когда препараты были приняты по неосторожности в ранние сроки беременности. Небольшое количество половых стероидов может выделяться с грудным молоком.
Использование при нарушениях функции печени
Противопоказано использование лекарства при доброкачественной или злокачественной опухоли печени в настоящее время или в анамнезе. Особые указания Перед началом лечения, в процессе или повторном назначении ЗГТ женщине предлогается пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование, включая обследование органов малого таза (с цитологическим исследованием цервикальной слизи), брюшной полости, молочных желез, контроль АД, обследование свертывающей системы и липидного спектра крови.
У заболевших сахарным диабетом требуется контроль содержания глюкозы в крови (не менее 1 раза в год). Гормональная контрацепция должна быть прекращена при начале ЗГТ, при необходимости пациентке надлежит рекомендовать негормональную контрацепцию. Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются перед началом терапии или прогрессируют, то в каждом конкретном случае надлежит рассмотреть потенциальный риск и ожидаемую пользу терапии Климарой до начала или продолжения ЗГТ. Заболевания сердечно-сосудистой системы.
В ряде эпидемиологических исследований выявлено некоторое повышение частоты развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), в частности, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии у женщин, получавших ЗГТ. В случае, если ЗГТ предлогается женщинам с факторами риска ВТЭ, надлежит тщательно взвесить соотношение риск/польза проводимой терапии.
Факторы риска ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (развитие ВТЭ у прямых родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность), а также выраженное ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Нет единой точки зрения относительно вероятной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, серьезном хирургическом вмешательстве или обширной травме. В зависимости от этиологии заболевания и длительности иммобилизации надлежит рассмотреть возможность временного прекращения ЗГТ. Лечение надлежит срочно прекратить при наличии симптомов тромбоэмболии или подозрении на них. Рак эндометрия. При длительном воздействии эстрогенов повышается риск развития гиперплазии эндометрия или карциномы.
Исследования подтвердили, что дополнительное назначение гестагенов уменьшает риск гиперплазии эндометрия и/или рака эндометрия. Рак молочной железы. Мета-анализ 51 эпидемиологического исследования продемонстрировал, что есть несколько увеличенный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые получали ЗГТ в течение 5 лет. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы, биологическими эффектами ЗГТ или комбинацией обоих факторов.
Относительный риск повышается по мере продолжительности лечения. Это сравнимо с повышением риска рака молочной железы, наблюдаемого у женщин с каждым годом задержки естественной менопаузы. Увеличенный риск постепенно исчезает после окончания лечения в течение первых 5 лет после отмены ЗГТ. Рак молочной железы, диагностируемый у женщин, получающих ЗГТ, по сравнению с теми, которые не применяли ЗГТ, реже метастазирует. Опухоли печени. В крайне нечастых случаях доброкачественные или еще реже злокачественные опухоли печени наблюдались после применения гормональных препаратов типа Климары.
В нечастых случаях эти опухоли приводят к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. Основными симптомами опухоли печени являются боль в эпигастральной области, увеличение печени и/или симптомы внутрибрюшного кровотечения. Заболевания желчного пузыря. Эстрогены повышают литогенность желчи.
В некоторых случаях повышается предрасположенность к заболеваниям желчного пузыря на фоне терапии эстрогенами. Другие состояния. Лечение надлежит срочно прекратить, если впервые развиваются мигренозные или необычно сильные головные боли, или появляются другие симптомы, которые являются возможными предвестниками нарушения мозгового кровообращения.
Если несмотря на изменения места аппликации, согласно рекомендациям, отмечается повторяющееся, персистирующее раздражение кожи (в частности, персистирующая эритема или зуд в месте аппликации) использование ТТС надлежит прекратить. Общая взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинической артериальной гипертензии не установлена.
Тем не менее, что небольшое повышение АД описано у женщин, получавших ЗГТ, клинически значимое повышение АД при таком лечении отмечается крайне редко. Но если в индивидуальных случаях во время проведения ЗГТ развивается стойкая, клинически значимая гипертензия, надлежит рассмотреть вопрос о прекращении ЗГТ. Половые стероиды могут плохо метаболизироваться у пациенток со сниженной функцией печени.
При проведении ЗГТ с помощью ТТС активное вещество не подвергается метаболизму в печени при "первом прохождении" через печень, в таких случаях ЗГТ надлежит назначать с осторожностью. Рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, которые развивались раньше при беременности или во время предыдущего применения половых стероидов, требует немедленного прекращения ЗГТ.
У некоторых пациенток, получающих ЗГТ, могут развиваться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, такие как аномальное маточное кровотечение. Частое или персистирующее аномальное маточное кровотечение во время лечения считается показанием для исследования эндометрия. Миомы матки могут увеличиваться в размере под действием эстрогенов. Если это наблюдается, то лечение надлежит прекратить. Если эндометриоз обостряется во время лечения, предлогается прекращение терапии.
При подозрении на пролактиному диагноз надлежит исключить до начала терапии. Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с указаниями в анамнезе на хлоазму при беременности.
Женщинам с тенденцией к появлению хлоазмы надлежит избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-облучения во время ЗГТ. Следующие состояния появляются или ухудшаются во время проведения ЗГТ: эпилепсия, доброкачественные заболевания молочных желез, астма, мигрень, порфирия, отосклероз, СКВ, малая хорея. Хотя их связь с ЗГТ окончательно не доказана, в таких случаях женщины, получающие ЗГТ, должны находиться под тщательным наблюдением. Лабораторные тесты.
Препараты для ЗГТ могут влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая функциональные тесты печени, параметры функций щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни транспортных белков в плазме, в частности, кортикостероид-связывающего глобулина и фракции липидов и липопротеинов, параметры углеводного обмена, показатели коагуляции и фибринолиза.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Какого-либо влияния не наблюдалось.
При аппликации Климары передозировка маловероятна. Симптомы: тошнота, рвота; в некоторых случаях - кровотечение отмены. Лечение: удаление пластыря, проведение симптоматической терапии. Специфический антидот неизвестен.
При длительном одновременном использовании лекарства Климара с индукторами микросомальных ферментов печени (в частности, производными гидантоина, барбитуратами, примидоном, карбамазепином, рифампицином, а также, по-видимому, с окскарбамазепином, топираматом, фелбаматом и гризеофульвином) вероятно повышение клиренса половых гормонов и снижение клинической эффективности.
Наибольшая индукция ферментов в целом не выражается в течение 2-3 недель, но может затем сохраняться, по крайней мере, в течение 4 недель после прекращения лекарственной терапии. Значительное потребление алкоголя при проведении ЗГТ может привести к повышению уровня циркулирующего эстрадиола.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года. После удаления защитной пленки ТТС надлежит срочно приклеить. Не хранить распечатанным.