Таблетки, покрытые оболочкой светло-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, с маркировкой "НGН" на одной стороне и "CG" - на другой. 1 таб. валсартан 80 мг гидрохлоротиазид 12.5 мг. Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая. Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172).
Таблетки, покрытые оболочкой от темно-красного до коричневато-красного цвета, овальные, с маркировкой "ННН" на одной стороне и "CG" - на другой. 1 таб. валсартан 160 мг гидрохлоротиазид 12.5 мг. Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая. Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172). Таблетки, покрытые оболочкой коричнево-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, с маркировкой "НХН" на одной стороне и "NVR" - на другой.
1 таб. валсартан 160 мг гидрохлоротиазид 25 мг. Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая. Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), железа оксид черный (Е172).
Клинико-фармакологическая группа: Антигипертензивный препарат.
Фармакологическое воздействие
Антигипертензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик. Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) считается ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I при участии АПФ.
Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия.
Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он воздействует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличенные сывороточные уровни ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные AT2-рецепторы, что уравновешивает результат AT1-рецепторов. Сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов валсартан не проявляет. Сродство валсартана к AT1-рецепторам где-то в 20 000 раз выше, чем к AT2-рецепторам.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не замечено каких-либо побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в которых проводилось сравнение валсартана с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была достоверно (р<0.05) ниже у заболевших, получавших валсартан, чем у заболевших, получавших ингибитор АПФ (2.6% против 7.9% соответственно).
В клиническом исследовании, включавшем заболевших, у которых раньше при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19.5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев; в то время как в группе заболевших, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68.5% случаев (р<0.05).
Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы. При лечении валсартаном заболевших с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением частоты сердечных сокращений. После назначения внутрь разовой дозировки лекарства у большинства заболевших начало антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч. После приема лекарства антигипертензивное воздействие сохраняется более 24 ч.
При повторных назначениях лекарства максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозировки, зачастую достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. При комбинировании с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД. Точкой приложения действия тиазидных диуретиков считается корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены высоко чувствительные к действию диуретиков рецепторы и где происходит подавление транспорта ионов натрия и хлора.
Механизм действия тиазидов связан с подавлением насоса Na+Cl-, что, по-видимому, происходит за счет конкуренции за места транспорта Cl-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается где-то в одинаковой степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей плазмы, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потери калия, связанные с применением тиазидного диуретика.
Валсартан
Всасывание
После приема лекарства внутрь всасывание валсартана происходит быстро, но степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина биодоступности составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T1/2 в α-фазе <1 ч и T1/2 в β-фазе около 9 ч). В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном использовании лекарства изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме лекарства 1 раз/сут кумуляция незначительная. Концентрации лекарства в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.
Распределение
Валсартан в значительной степени (на 94-97%) связывается с белками сыворотки крови, в основном с альбуминами. Vss низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана относительно медленный (около 2 л/ч).
Выведение
Валсартан выводится в основном в неизмененном виде, выведение с калом составляет 70% от величины абсорбированной дозировки), с мочой выводится около 30%. При назначении валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя начиная где-то с 8-го часа после приема лекарства концентрации валсартана в плазме, как в случае приема его до еды, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC несмотря на то не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта.
Гидрохлоротиазид
Всасывание
После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида происходит быстро, время достижения Cmax в плазме - около 2 ч. Фармакокинетика гидрохлоротиазида в фазах распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой; T1/2 в конечной фазе составляет 6-15 ч. При приеме внутрь биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60-80%. При одновременном назначении гидрохлоротиазида с пищей отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности (по сравнению с соответствующим показателем при приеме до еды). Диапазон этих изменений невелик и клинически незначим.
Распределение
В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозировки. При повторных назначениях фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется; при назначении 1 раз/сут кумуляция незначительна. Выведение Выводится с мочой: более 95% дозировки - в неизмененном виде и около 4% - в виде гидролизата - 2-амино-4-хлоро-m-бензенедисульфонамида.
Валсартан/гидрохлоротиазид
При совместном использовании с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается где-то на 30%. Одновременное назначение гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях был определен выраженный антигипертензивный результат данной комбинации, который превышал результат каждого из компонентов в отдельности, а также результат плацебо.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У некоторых заболевших приклонного возраста AUC валсартана была несколько больше, чем у заболевших молодого возраста, но оно не считается клинически значимым. Немногочисленные данные позволяют предположить, что у лиц приклонного возраста (как здоровых, так и страдающих артериальной гипертензией) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев. AUC валсартана у заболевших со слабо выраженными (n=6) и умеренно выраженными (n=5) нарушениями функции печени было в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев.
Ко-Диован прописывают по 1 таб. 1 раз/сут ежедневно. В зависимости от клинической ситуации рекомендуемая суточная дозировка составляет 1 таблетку 80/12.5 мг или 1 таблетку 160/12.5 мг. При необходимости прописывают по 1 таблетке 160/25 мг. Пациентам со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК>30 мл/мин) изменений дозировки лекарства не требуется.
Пациентам со слабо или умеренно выраженной печеночной недостаточностью небилиарного генеза без сопутствующих явлений холестаза также не требуется изменять дозу лекарства.
Побочное воздействие
Нежелательные явления имели в целом слабовыраженный и преходящий характер.
Данные, приведенные ниже в таблице, основаны на результатах 3 контролируемых исследований. В эти исследования было включено 2159 заболевших, из которых 2066 получали валсартан в комбинации с гидрохлоротиазидом. Общая частота нежелательных явлений, наблюдавшихся при использовании Ко-Диована, была такой же, как и при использовании плацебо. С частотой менее 1% наблюдались такие нежелательные явления как боль в животе, нарушения зрения, беспокойство, артралгия, артрит, бронхит, диспепсия, одышка, импотенция, бессонница, судороги мышц нижних конечностей, учащенное мочеиспускание, ощущение сердцебиения, сыпь, растяжения, инфекции мочевыводящих путей, вирусные инфекции, отеки, астения, вертиго. Причинная связь этих явлений с применением Ко-Диована не установлена.
Постмаркетинговые исследования свидетельствуют об очень нечастых случаях ангионевротического отека, сыпи, зуда и других реакций повышенной чувствительности/аллергических реакций, включая сывороточную болезнь и васкулит. В отдельных случаях наблюдались нарушения функции почек.
В контролируемых клинических исследованиях у 1.4% пациентов, получавших Ко-Диован, было отмечено повышение концентрации креатинина сыворотки (в сравнении с 1.1% для группы заболевших, получавших плацебо). В тех клинических исследованиях, где валсартан применяли в роли монотерапии, были отмечены также другие нежелательные явления (причем независимо от характера связи с применением валсартана не установлена): с частотой более 1% - артралгия; с частотой менее 1% - отеки, астения, бессонница, сыпь, снижение либидо, вертиго. Гидрохлоротиазид широко используется в течение многих лет, причем чаще в дозах, превышающих ту, которая входит в состав Ко-Диована. Сообщалось о следующих нежелательных реакциях при проведении монотерапии тиазидными диуретиками, в т.ч. гидрохлоротиазидом.
Часто - крапивница и другие виды сыпи, потеря аппетита, тошнота и рвота, постуральная гипотензия (выраженность которой возрастает при приеме алкоголя, использовании средств для наркоза или седативных средств), импотенция.
Редко - фотосенсибилизация, боли в животе, запор, диарея, ощущение дискомфорта в ЖКТ, внутрипеченочный холестаз, желтуха, аритмии, головная боль, головокружение, нарушения сна, депрессия, парестезии, нарушения зрения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой.
Очень редко - некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки, панкреатит, лейкопения, агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, реакции повышенной чувствительности, нарушения со стороны дыхательной системы (в т.ч. пневмонит и отек легких). Возможны водно-электролитные и метаболические нарушения.
Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, запрещено исключить риск негативного влияния на плод при использовании препаратов этой группы. Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на матку в случае их назначения беременным женщинам во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода.
Введение тиазидного диуретика в полость матки приводило к развитию тромбоцитопении у плода или в неонатальном периоде, а также к развитию других нежелательных явлений, которые отмечаются в последующем у взрослых. Поэтому Ко-Диован, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное воздействие на РААС, не надлежит использовать при беременности и в период лактации. Если беременность выявлена в период лечения Ко-Диованом, препарат надлежит отменить как возможно скорее.
Не известно, проникает ли валсартан в грудное молоко у человека. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, а также выделяется с грудным молоком. Поэтому не предлогается использовать Ко-Диован у кормящих матерей. В экспериментальных исследованиях показано, что валсартан выделяется с грудным молоком у крыс.
Применение при нарушениях функции печени
Не требуется изменения дозировки Ко-Диована у заболевших со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени при отсутствии явлений холестаза, хотя у этой категории пациентов препарат надлежит использовать с осторожностью. Заболевания печени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида, поэтому снижения его дозировки не требуется. В настоящее время нет данных по применению валсартана у заболевших с тяжелыми нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Больным с нарушением функции почек при КК более 30 мл/мин не требуется коррекции дозировки лекарства. В настоящее время нет данных о использовании Ко-Диована у заболевших с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) и у заболевших, находящихся на гемодиализе.
Изменения баланса электролитов сыворотки Надлежит c осторожностью использовать Ко-Диован одновременно с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными лекарствами, которые могут вызвать повышение концентрации калия в крови (в частности, гепарином). Имеются сообщения о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками. Предлогается частый контроль концентрации калия в крови.
При использовании тиазидных диуретиков может развиться гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Тиазиды вызывают повышение экскреции с мочой магния, что может привести к гипомагниемии. Дефицит в организме натрия и/или объема циркулирующей крови (ОЦК) У заболевших с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, в частности получающих высокие дозировки диуретиков, в нечастых случаях в начале лечения Ко-Диованом может возникать артериальная гипотензия с клиническими проявлениями. Перед началом лечения Ко-Диованом надлежит провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК. В случае развития гипотензии пациента надлежит уложить и, при необходимости, провести в/в инфузию физиологического раствора. После стабилизации АД лечение Ко-Диованом может быть продолжено.
Стеноз почечной артерии
С осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Безопасность применения Ко-Диована у заболевших с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки не установлена.
Нарушение функции почек
Больным с нарушением функции почек при КК более 30 мл/мин не требуется коррекции дозировки лекарства. В настоящее время нет данных о использовании Ко-Диована у заболевших с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) и у заболевших, находящихся на гемодиализе.
Нарушение функции печени
Не требуется изменения дозировки Ко-Диована у заболевших со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени при отсутствии явлений холестаза, хотя у этой категории пациентов препарат надлежит использовать с осторожностью. Заболевания печени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида, поэтому снижения его дозировки не требуется. В настоящее время нет данных по применению валсартана у заболевших с тяжелыми нарушениями функции печени. Другие метаболические нарушения Тиазидные диуретики могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Ко-Диована у детей до настоящего времени не установлены. Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами При назначении Ко-Диована предлогается соблюдать осторожность при вождении автомобиля и управлении механизмами.
Симптомы: хотя в настоящее время сведения о передозировке Ко-Диована отсутствуют, основным проявлением, которое возможно было бы ожидать, считается выраженная артериальная гипотензия. Лечение: если препарат был принят недавно, надлежит вызвать рвоту. При артериальной гипотензии обычным методом терапии считается внутривенное введение физиологического раствора. Валсартан запрещено вывести из организма при помощи гемодиализа по причине его значительного связывания с белками плазмы. В то же время для выведения из организма гидрохлоротиазида гемодиализ полезен.
Вероятно усиление антигипертензивного эффекта при совместном использовании с иными антигипертензивными лекарствами. При одновременном использовании солей калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли или любых других лекарственных препаратов, которые могут вызвать повышение концентрации калия в крови (в частности, гепарина), требуется осторожность и частое определение концентрации калия в крови.
При одновременном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке и усиление в связи с этим токсических проявлений. Опыт совместного применения валсартана и препаратов лития пока отсутствует, поэтому в этом случае предлогается контроль концентрации лития в сыворотке. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия при проведении монотерапии валсартаном на фоне применения следующих лекарственных средств: циметидина, варфарина, фуросемида, дигоксина, атенолола, индометацина, гидрохлоротиазида, амлодипина, глибенкламида.
Поскольку в состав Ко-Диована входит тиазидный диуретик, потенциально вероятно следующее лекарственное взаимодействие. Тиазиды потенцируют воздействие курареподобных миорелаксантов. Вероятно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия гидрохлоротиазида, входящего в состав Ко-Диована, при одновременном использовании с НПВС (в частности, с производными салициловой кислоты, индометацином).
Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности. Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном назначении салуретиков, кортикостероидов, АКТГ, амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G и производных салициловой кислоты. Тиазидные диуретики могут вызвать такие нежелательные эффекты, как гипокалиемия или гипомагниемия, которые, в свою очередь, повышают риск развития аритмии при одновременном использовании сердечных гликозидов. Может потребоваться коррекция дозировки инсулина или перорального гипогликемического лекарства. Одновременное назначение тиазидных диуретиков может увеличить частоту реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу; увеличить риск развития побочных эффектов амантадина; усилить гипергликемическое воздействие диазоксида; уменьшить выведение почками цитотоксических препаратов (в частности, циклофосфамида, метотрексата) и привести к потенцированию их миелосупрессивного действия.
Повышение биодоступности тиазидного диуретика наблюдается при одновременном назначении холиноблокаторов (в частности, атропина, биперидена), что, по-видимому, связано со снижением двигательной активности ЖКТ и замедлением опорожнения желудка. Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении тиазидного диуретика и метилдопы.
Колестирамин понижает всасывание тиазидных диуретиков. При совместном использовании тиазидных диуретиков с витамином D или солями кальция вероятно потенцирование повышения концентрации кальция в сыворотке. Одновременное назначение циклоспорина может увеличить риск развития гиперурикемии и возникновения симптомов, напоминающих обострение подагры.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C; предохранять от действия влаги. Срок годности таблеток 80/12.5 мг и 160/12.5 мг - 3 года, таблеток 160/25 мг - 2 года. Препарат не надлежит использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.