Таблетки желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с рифленым краем, с одной стороны гравировка "MSD 718", с другой - риска. 1 таб. эналаприла малеат 20 мг гидрохлоротиазид 12.5 мг. Вспомогательные вещества: натрия бикарбонат, лактоза водная, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, краситель железа оксид желтый, магния стеарат.
Клинико-фармакологическая группа: Антигипертензивный препарат.
Фармакологическое воздействие
Комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят ингибитор АПФ (эналаприла малеат) и тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид). Оказывает антигипертензивное и диуретическое воздействие. Эналаприл – ингибитор АПФ, катализирующего превращение ангиотензина I в прессорную субстанцию ангиотензин II. После всасывания эналаприл превращается путем гидролиза в эналаприлат, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что влечет за собой увеличение активности ренина плазмы крови (вследствие устранения обратной отрицательной реакции на изменение продукции ренина) и уменьшение секреции альдостерона. АПФ идентичен ферменту кининаза II, поэтому эналаприл также может блокировать разрушение брадикинина, пептида, обладающего вазодилатирующим действием. Значение данного механизма в терапевтическом действии эналаприла требует уточнения.
Тем не менее, что эналаприл понижает АД посредством подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая играет важную роль в регуляции АД, препарат понижает АД даже у пациентов с артериальной гипертензией с низким содержанием ренина. Снижение АД сопровождается снижением ОПСС, малым увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений или незначительными изменениями ЧСС.
В результате приема эналаприла увеличивается почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной. Но у пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость зачастую повышается. Антигипертензивная терапия эналаприлом ведет к значительной регрессии гипертрофии левого желудочка и сохранению систолической функции левого желудочка. Терапия эналаприлом сопровождается благоприятным воздействием на соотношение фракций липопротеинов и отсутствием влияния или благоприятным действием на содержание общего холестерина. Прием эналаприла пациентами с артериальной гипертензией приводит к снижению АД как положении стоя, так и в положении лежа без значимого увеличения ЧСС. Симптоматическая постуральная гипотензия развивается редко.
У некоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребовать нескольких недель терапии. Прерывание терапии эналаприлом не вызывает резкого подъема АД. Эффективное ингибирование активности АПФ зачастую развивается через 2-4 ч после однократного приема дозировки эналаприла внутрь.
Начало антигипертензивного действия наступает в течение 1 ч, максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 ч после приема лекарства. Длительность действия зависит от дозировки. Но при использовании в рекомендованных дозах антигипертензивное воздействие и гемодинамические эффекты сохраняются в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид оказывает диуретическое и антигипертензивное воздействие, увеличивает активность ренина. Хотя эналаприл сам по себе проявляет антигипертензивное воздействие даже у пациентов с артериальной гипертензией на фоне низкой концентрации ренина, сопутствующее применение гидрохлоротиазида у таких пациентов ведет к более выраженному снижению АД. Эналаприл понижает потерю ионов калия, вызываемую применением гидрохлоротиазида. Эналаприл и гидрохлоротиазид имеют сходный режим дозирования. Поэтому Ко-ренитек представляет собой удобную лекарственную форму для совместного назначения эналаприла и гидрохлоротиазида.
Применение комбинации эналаприла и гидрохлоротиазида приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности и позволяет сохранять антигипертензивное воздействие лекарства Ко-ренитек по меньшей мере в течение 24 ч.
Эналаприл
Всасывание
После приема внутрь эналаприла малеат быстро всасывается. Cmax эналаприла в сыворотке крови наблюдается в течение 1 ч после приема. После приема внутрь абсорбция составляет приблизительно 60%. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание эналаприла. Длительность всасывания и гидролиза эналаприла сходна для различных рекомендованных терапевтических доз. После всасывания эналаприл быстро гидролизуется с образованием активного вещества эналаприлата, мощного ингибитора АПФ. Cmax эналаприлата в сыворотке крови наблюдается через 3-4 ч после приема дозировки эналаприла внутрь.
Выведение
Эналаприл выводится в основном почками. Основными метаболитами, определяемыми в моче, являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40% дозировки, и неизмененный эналаприл. Данных о других значимых путях метаболизма эналаприла, за исключением гидролиза в эналаприлат, не есть. Кривая концентрации эналаприлата в плазме крови имеет длительную конечную фазу, обусловленную, по-видимому, его связыванием с АПФ. У лиц с правильной функцией почек стабильная концентрация эналаприлата достигается на 4-й день с начала приема эналаприла. T1/2 эналаприлата при курсовом использовании лекарства внутрь составляет 11 ч. Гидрохлоротиазид Метаболизм и распределение Не подвергается метаболизму. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через ГЭБ.
Выведение
Т1/2 гидрохлоротиазида от 5.6 до 14.8 ч. Быстро выводится почками. Не менее 61% дозировки, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.
Комбинация эналаприлата малеата и гидрохлоротиазида
Регулярный прием комбинации эналаприла и гидрохлоротиазида не влияет или незначительно влияет на биодоступность каждого компонента лекарства. Применение комбинированной таблетки лекарства Ко-ренитек биоэквивалентно одновременному приему его ингредиентов в отдельных лекарственных формах.
Препарат прописывают внутрь, независимо от приема пищи. При артериальной гипертензии начальная дозировка - 1 таб. 1 раз/сут. В случае необходимости дозу возможно повысить до 2 таб. 1 раз/сут. В начале терапии Ко-ренитеком вероятно развитие симптоматической артериальной гипотензии, чаще у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса вследствие предшествующего лечения диуретиками. Терапию диуретиками надлежит прекратить за 2-3 дня до начала применения Ко-ренитека.
У пациентов с нарушениями функции почек тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными, а при КК ≤ 30 мл/мин (т.е. при почечной недостаточности средней и тяжелой степени) являются неэффективными.
При КК 80-30 мл/мин Ко-ренитек надлежит использовать только после предварительного подбора доз каждого из компонентов. При почечной недостаточности легкой степени рекомендуемая дозировка эналаприла малеата, принимаемого отдельно, составляет от 5 мг до 10 мг.
Побочное воздействие
При клинических исследованиях побочные эффекты были зачастую умеренными, преходящими и в большинстве случаев не требовали прерывания лечения.
Дерматологические реакции: редко - синдром Стивенса-Джонсона, гипергидроз, кожная сыпь, зуд.
Прочие: редко - шум в ушах, подагра. Описан симптомокомплекс, возможными проявлениями которого являются лихорадка, серозит, васкулит, миалгия, миозит, артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, ускорение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз; вероятно развитие фотосенсибилизации.
С осторожностью надлежит назначать препарат при аортальном стенозе, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, хронической сердечной недостаточности, тяжелых аутоиммунных системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетении костномозгового кроветворения, сахарном диабете, гиперкалиемии, двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, состоянии после трансплантации почки, почечной и/или печеночной недостаточности, на фоне диеты с ограничением натрия, при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), пациентам приклонного возраста.
Не предлогается применение лекарства Ко-ренитек при беременности. При установленной беременности прием лекарства надлежит срочно прекратить. Назначение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может вызывать заболевание или гибель плода или новорожденного. Отрицательное воздействие ингибиторов АПФ на плод и новорожденного выражается артериальной гипотензией, почечной недостаточностью, гиперкалиемией и/или гипоплазией черепа.
Вероятно развитие олигогидрамниона, по-видимому, вследствие нарушения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации черепа, включая его лицевую часть, к гипоплазии легких. Применение диуретиков у женщин при беременности не предлогается, поскольку при этом есть риск развития желтухи у плода и новорожденного, тромбоцитопении и, вероятно, других побочных эффектов, наблюдавшихся у взрослых пациентов. Если Ко-ренитек прописывают при беременности, то пациентку надлежит предупредить о существующем потенциальном риске для плода.
В тех нечастых случаях, когда назначение лекарства при беременности считается необходимым, надлежит проводить периодические ультразвуковые обследования для оценки состояния плода, а также интраамниотического пространства. Новорожденных, чьи матери принимали Ко-ренитек, надлежит тщательно наблюдать в отношении развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
Эналаприл, который проникает через плацентарный барьер, удалялся из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа с некоторым благоприятным клиническим эффектом, теоретически он может быть удален посредством обменного переливания крови. Эналаприл и тиазиды, в т.ч. гидрохлоротиазид, выделяются с грудным молоком. При необходимости применения лекарства в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью надлежит назначать препарат при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными, а при КК менее или равном 30 мл/мин (т.е. при выраженной почечной недостаточности) являются неэффективными. При КК 80-30 мл/мин Ко-ренитек надлежит использовать только после предварительного подбора доз каждого из компонентов. При умеренной почечной недостаточности рекомендуемая дозировка эналаприла малеата, принимаемого отдельно, составляет от 5 мг до 10 мг.
Во время лечения Ко-ренитеком, как и при любо антигипертензивной терапии, вероятно развитие симптоматической гипертензии. Пациентов нужно обследовать с целью выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, т.е. дегидратации организма, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут возникать вследствие эпизодов диареи или рвоты.
У таких пациентов во время терапии надлежит проводить периодическое определение электролитного состава крови через определенные промежутки времени.
С особой осторожностью надлежит назначать препарат пациентам с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, т.к. чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. При развитии артериальной гипотензии показан постельный режим и в случае необходимости - в/в введение физиологического раствора. Преходящая артериальная гипотензия при назначении Ко-ренитека не считается противопоказанием к его дальнейшему применению.
После нормализации АД и ОЦК терапия может быть возобновлена либо в несколько уменьшенных дозах, либо каждый из компонентов лекарства возможно использовать по отдельности. Ко-ренитек не надлежит назначать пациентам с почечной недостаточностью (КК<80 мл/мин) до тех пор, пока подбор отдельных компонентов лекарства не покажет, что необходимые дозировки для данного пациента присутствуют в данной лекарственной форме.
У некоторых пациентов без каких-либо признаков заболевания почек до начала лечения при терапии эналаприлом в сочетании с диуретиком возникало зачастую незначительное и преходящее увеличение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке. В таких случаях лечение Ко-ренитеком надлежит прекратить. В дальнейшем вероятно возобновление терапии в уменьшенных дозах или назначение каждого из компонентов лекарства в отдельности. Как и все препараты, обладающие вазодилатирующим действием, ингибиторы АПФ надлежит с осторожностью назначать пациентам, у которых затруднен отток крови из левого желудочка сердца.
У некоторых пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки при лечении ингибиторами АПФ наблюдалось повышение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке. Эти изменения носили обратимый характер, в основном, показатели возвращались к норме после прекращения лечения. Надлежит с осторожностью использовать тиазидные диуретики у пациентов с нарушениями функции печени или с прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут привести к печеночной коме.
При проведении больших хирургических операций или во время общей анестезии с использованием средств, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприлат блокирует образование ангиотензина II, вызываемое компенсаторным высвобождением ренина. Если при этом развивается выраженная артериальная гипотензия, объясняемая подобным механизмом, ее возможно корректировать увеличением ОЦК. Тиазидные диуретики могут быть недостаточно эффективны у пациентов с нарушением функции почек и неэффективны при КК ≤ 30 мл/мин (т.е. при почечной недостаточности средней и тяжелой степени).
Тиазидные диуретики способны вызывать нарушение толерантности к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз гипогликемических препаратов, включая инсулин. Тиазидные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой, а также вызывать незначительное и преходящее повышение содержания кальция в сыворотке. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза.
Прием тиазидов надлежит прекратить перед проведением исследования функции паращитовидных желез. Повышение уровней холестерина и ТГ также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками, но при дозе гидрохлоротиазида 12.5 мг, содержащейся в 1 таблетке Ко-ренитека, подобные эффекты либо не наблюдались, либо были незначительными.
Терапия тиазидами может привести к гиперурикемии и/или подагре у некоторых пациентов. Но эналаприл может увеличивать содержание в моче мочевой кислоты и тем самым ослаблять гиперурикемический результат гидрохлоротиазида. При лечении ингибиторами АПФ, включая эналаприла малеат, были описаны редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Эти реакции могут возникать на любой стадии терапии.
В таких случаях нужно срочно прекратить прием эналаприла малеата и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента с целью контроля и коррекции клинических симптомов. Даже в тех случаях, когда наблюдается только отек языка без отека респираторных органов, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку терапии антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточно. Имеются редкие сообщения о летальном исходе в связи с ангионевротическим отеком, сопровождающемся отеком гортани или отеком языка. Отек языка, голосовой щели или гортани могут привести к обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на органах дыхания.
В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовой щели или гортани, что может привести к обструкции дыхательных путей, надлежит срочно ввести п/к 0.3-0.5 мл 0.1% раствора эпинефрина (адреналина) и быстро обеспечить проходимость дыхательных путей.
У пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдался чаще, чем у остальных пациентов. При указаниях в анамнезе на ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, значительно возрастает степень риска развития ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ.
У пациентов, получающих тиазиды, аллергические реакции могут возникать независимо от наличия в анамнезе аллергических состояний или бронхиальной астмы. Сообщалось о рецидивах или усугублении тяжести течения СКВ у пациентов, получавших тиазиды.
В нечастых случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых. Подобных реакций возможно избежать, если до начала проведения гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.
Назначение Ко-ренитека противопоказано пациентам с почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе. Анафилактоидные реакции наблюдались у пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран с высокой пропускной возможностью (таких как AN69) и получающих одновременно лечение ингибиторами АПФ. У этих пациентов нужно использовать диализные мембраны другого типа или антигипертензивные препараты других классов. На фоне терапии АПФ отмечены случаи кашля.
В основном, кашель сухой, имеет постоянный характер и исчезает после окончания терапии. Кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ, надлежит учитывать при дифференциальной диагностике кашля. Результаты клинических исследований эффективности и переносимости эналаприла малеата и гидрохлоротиазида при одновременном назначении были сходными у пожилых и более молодых пациентов.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Ко-ренитека у детей не установлены, поэтому применение в педиатрии не предлогается. Передозировка Симптомы: выраженная артериальная гипотензия, начинающаяся приблизительно через 6 ч после приема лекарства, и ступор. После приема эналаприла малеата в дозах 330 мг и 440 мг концентрации эналаприлата в плазме крови превышали соответственно в 100 и 200 раз его концентрации при терапевтических дозах.
При передозировке гидрохлоротиазида наиболее часто наблюдаются симптомы, вызванные гипокалиемией, гипохлоремией, гипонатриемией и дегидратацией вследствие чрезмерного диуреза. Если раньше проводилась терапия лекарствами дигиталиса, вероятно усугубление течения аритмии вследствие гипокалиемии. Лечение: Ко-ренитек надлежит отменить; требуется тщательное наблюдение врача. Предлогается промывание желудка, если препарат был принят недавно; проведение симптоматической и поддерживающей терапии с целью коррекции нарушений водно-электролитного баланса и артериальной гипотензии.
Данных по специфической терапии передозировки не есть. При передозировке эналаприла малеата предлогается в/в вливание физиологического раствора, хорошо введение ангиотензина II. Эналаприлат может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа.
При назначении эналаприла в сочетании с иными гипотензивными лекарствами возможна суммация эффекта. Потеря калия, которую вызывают диуретики тиазидового ряда, в основном, уменьшается под влиянием эналаприлата. Концентрация калия в сыворотке зачастую остается в пределах нормы. Применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к значительному возрастанию содержания калия в сыворотке.
Диуретики и ингибиторы АПФ уменьшают выведение лития почками и усиливают риск развития интоксикации литием. Препараты лития, в основном, не прописывают одновременно с диуретиками или ингибиторами АПФ. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут уменьшать эффективность диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому вероятно уменьшение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ при одновременном назначении с НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У пациентов с нарушениями функции почек, получающих НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, при сопутствующем приеме ингибиторов АПФ вероятно дальнейшее ухудшение функции почек. Эти изменения, в основном, обратимы.
Тиазидные диуретики могут усиливать результат тубокурарина. Гипотензивный результат лекарства понижают НПВС, эстрогены, этанол. Иммунодепрессанты, аллопуринол, цитостатики повышают риск развития гематотоксичности.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности для таблеток в блистерах – 3 года, для таблеток во флаконах высокой плотности – 2 года.