Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 таб. рифампицин 150 мг изониазид 75 мг пиразинамид 400 мг этамбутол 275 мг.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 таб. рифампицин 225 мг изониазид 150 мг пиразинамид 750 мг этамбутол 400 мг.
Клинико-фармакологическая группа: Противотуберкулезный препарат.
Фармакологическое воздействие
Комбинированный противотуберкулезный препарат. Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК-зависимой РНК-полимеразы микобактерий. При туберкулезе рифампицин оказывает бактерицидное воздействие как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы. Изониазид оказывает бактерицидное воздействие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis.
Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколовых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет 0.05-0.025 мг/л. Резистентность к изониазиду возникает быстро.
Пиразинамид оказывает бактерицидное воздействие при кислых значениях рН. Предполагается, что для проявления бактерицидной активности этого лекарства нужно ферментативное превращение пиразинамида в активную форму – пиразиновую кислоту. Чувствительность различных штаммов Mycobacterium tuberculosis к пиразинамиду зависит от активности этого фермента, которую возможно измерить in vitro, оценив тем самым чувствительность конкретного штамма. При кислых значениях рН МИК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л.
Пиразинамид не воздействует на атипичные микобактерии. Этамбутол оказывает бактериостатическое воздействие, полезен в отношении Mycobacterium tuberculosis, резистентных к другим противотуберкулезным препаратам. Этамбутол подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в нее миколовых кислот. Этамбутол активен, практически, против всех штаммов Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium kansasii.
Рифампицин
Всасывание
После приема внутрь лекарства Комбитуб здоровыми взрослыми Сmax рифампицина в плазме достигает 7.84 мкг/мл. В случае приема вместе с пищей абсорбция рифампицина, входящего в состав Комбитуб, снижается на 30%. Cmax рифампицина в плазме достигается через 2 ч.
Распределение
Рифампицин широко распределяется в организме. Где-то 80% принятой дозировки связывается с белками плазмы.
Метаболизм
Рифампицин метаболизируется в печени до активного метаболита - дезацетилрифампицина.
Выведение
Рифампицин выводится из организма с мочой (до 30% принятой дозировки). T1/2 рифампицина составляет в среднем 3.35±0.66 ч.
Изониазид
Всасывание
После приема внутрь лекарства Комбитуб здоровыми взрослыми добровольцами Сmax изониазида в плазме достигает 4.75 мкг/мл через 2 ч.
Распределение
Кажущийся Vd изониазида составляет 61% от массы тела.
Метаболизм
Изониазид подвергается выраженному предсистемному метаболизму в стенке тонкой кишки и печени, в результате чего его концентрация в плазме заболевших с быстрым процессом ацетилирования составляет половину от концентрации у заболевших с медленным процессом ацетилирования.
Выведение
До 95% принятой дозировки изониазида выводится с мочой в первые 24 ч. Менее 10% принятой дозировки выводится с калом. Главными продуктами экскреции в моче являются N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота. T1/2 изониазида из плазмы составляет 2-6 ч.
Пиразинамид
Всасывание
После приема внутрь лекарства Комбитуб здоровыми взрослыми добровольцами Сmax пиразинамида в плазме достигает 24.13 мкг/мл через 3 ч.
Распределение
Широко распределяется в организме. Концентрации в спинномозговой жидкости почти идентичны таковым в крови.
Метаболизм
Пиразинамид метаболизируется в печени с образованием активного метаболита – пиразиновой кислоты.
Выведение
Где-то 30-40% принятой дозировки выводится с мочой в виде пиразиновой кислоты и 3.4% в виде неизмененного пиразинамида. T1/2 пиразинамида из плазмы составляет 10-24 ч.
Этамбутол
Всасывание
После приема внутрь лекарства Комбитуб здоровыми взрослыми добровольцами Сmax этамбутола в плазме достигает 3.45 мкг/мл через 2 ч. Далее концентрация снижается двухфазным образом: в начале T1/2 составляет 4 ч и затем 10 ч.
Распределение
Средний Vd составляет 3.89 л/кг. Около 10-40% лекарства связывается с белками плазмы.
Метаболизм
Незначительная часть принятой дозировки метаболизируется в печени и, вероятно, в других тканях.
Выведение
Где-то 50-70% принятой дозировки выводится с мочой в неизмененном виде, а остальная часть – в виде альдегидных и карбоксильных метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с нарушениями функции почек элиминация этамбутола замедляется.
Больным с массой тела не более 50 кг препарат прописывают внутрь за 1-2 ч натощак по 4 таб./сут в один прием (таблетки, содержащие рифампицина 150 мг, изониазида 75 мг, пиразинамида 400 мг и этамбутола 275 мг). Продолжительность приема - 2 мес.
Больным с массой тела не менее 60 кг препарат прописывают внутрь за 1-2 ч натощак по 2 таб./сут в один прием (таблетки, содержащие рифампицина 225 мг, изониазида 150 мг, пиразинамида 750 мг и этамбутола 400 мг). Продолжительность приема - 2 мес.
Побочное воздействие
Побочные эффекты при лечении препаратом Комбитуб определяются входящими в его состав активными компонентами.
Надлежит учитывать также, что профилактическое и лечебное применение изониазида в виде монотерапии или в комбинации с противотуберкулезными лекарствами связано со значительным риском токсического поражения печени).
Возникает при длительном приеме у 3.5-17% пациентов. Возникает ощущение покалывания и онемения в пальцах рук и ног, у некоторых пациентов появляется мышечная слабость); ретробульбарный неврит, проявляющийся снижением остроты зрения, сужением поля зрения, центральной или периферической скотомой и нарушение цветового восприятия, особенно способности различать зеленый и красный цвета (обусловлено содержанием в препарате этамбутола).
Аллергические реакции: лихорадка, зуд, крапивница, кожная сыпь, эозинофилия. Прочие: боли в конечностях, боль в горле и болезненность языка, гинекомастия у мужчин и меноррагии у женщин.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Вероятно применение лекарства в комбинации с иными противотуберкулезными средствами, такими как стрептомицин. Учитывая, что препарат оказывает побочное воздействие на зрение, перед началом лечения предлогается проведение полного офтальмологического обследования пациента, которое включает определение остроты зрения, цветового зрения, полей зрения и офтальмоскопию.
Надлежит учитывать, что побочное воздействие со стороны органа зрения как правило обратимо после прекращения приема лекарства. В нечастых случаях восстановление может быть отсрочено на 1 год и более и может носить необратимый характер. Поэтому пациентам нужно рекомендовать срочно сообщать врачу о любом изменении остроты зрения. При назначении Комбитуба надлежит учитывать, что моча, фекалии, слюна и слезы могут окрашиваться в оранжевый цвет.
Контроль лабораторных показателей
Во время лечения препаратом Комбитуб нужен контроль за состоянием функции почек, печени и крови.
В настоящее время не сообщалось о случаях передозировки лекарства Комбитуб.
Известно, что рифампицин, входящий в состав лекарства Комбитуб, индуцирует некоторые ферменты системы цитохром Р450. Установлено, что рифампицин ускоряет метаболизм фенитоина, хинидина, пероральных антикоагулянтов и противогрибковых препаратов.
Изониазид, входящий в состав лекарства Комбитуб, усиливает эффекты фенитоина, такие как сонливость и атаксия. Преднизолон может значительно снижать концентрацию изониазида в плазме крови у медленных и быстрых ацетиляторов, однако этот результат более выражен у медленных ацетиляторов.
Алюминия гидроксид нарушает абсорбцию этамбутола, входящий в состав лекарства Комбитуб, поэтому нужно применять альтернативные антациды. При совместном использовании с нейротоксическими средствами вероятно усиление нейротоксического действия этамбутола.
Пиразинамид, входящий в состав лекарства Комбитуб, несколько уменьшает концентрацию изониазида в сыворотке крови, особенно у медленных ацетиляторов.
Препарат надлежит хранить в сухом, прохладном, защищенном от света месте, недоступном для детей. Срок годности - 2 года.