Таблетки, покрытые оболочкой от белого до практически белого цвета, овальные, с гравировкой "GXFC3" на одной стороне. 1 таб. ламивудин 150 мг зидовудин 300 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат тип А, кремний коллоидный безводный, магния стеарат. Состав оболочки: Opadry белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80).
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое воздействие
Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, являющиеся высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Ламивудин - синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М'-трифосфата (ТФ).
Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Но противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена в основном включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают существенно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые раньше не получали антиретровирусную терапию. Ламивудин в комбинации с зидовудином уменьшает вирусную нагрузку и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с иными лекарствами ламивудин и зидовудин, существенно понижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.
Всасывание
Ламивудин и зидовудин нормально абсорбируются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%. После приема Комбивира внутрь Cmax ламивудина и зидовудина в плазме крови отмечались через 0.75 (0.50-2.00) ч и 0.50 (0.25-2.00) ч и составили 1.5 (1.3-1.8) мг/мл и 1.8 (1.5-2.2) мг/мл соответственно.
Распределение
Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0.12 и 0.5 соответственно.
Выведение
Ламивудин выводится из организма в основном почками в неизмененном виде. T1/2 ламивудина составляет 5-7 ч.
Взрослым и детям старше 12 лет прописывают по 1 таблетке 2 раза/сут. Комбивир возможно принимать независимо от приема пищи. Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции. В тех случаях, когда нужно понизить дозу Комбивира, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), возможно использовать отдельные препараты ламивудина (эпивир ТриТиСи) и зидовудина (ретровир).
У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) в ряде случаев нужно индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, предлогается назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина. При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой.
У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени предлогается использовать ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозировки зидовудина. При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1.0х109/л) может потребоваться коррекция дозировки зидовудина. Вероятность развития гематологических побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией.
Поскольку, назначая Комбивир, невозможно индивидуально подобрать дозировки ламивудина и зидовудина, предлогается использовать отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Побочное воздействие
В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием самой болезни. Комбивир может вызывать побочные эффекты, характерные для ламивудина и зидовудина. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью. По частоте побочные эффекты разделены на следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), иногда (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).
Ламивудин
Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные поражения; редко - рабдомиолиз. Прочие: часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин
Лейкопения, нейтропения, анемия чаще появляются при использовании зидовудина в высоких дозах (1.2-1.5 г/сут), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100/мкл.
У некоторых пациентов нужно снижать дозу зидовудина или вообще отменять его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.
Дерматологические реакции: часто - пигментация ногтей и кожи, крапивница, потливость; иногда – сыпь, зуд.
Не предлогается использовать Комбивир в первые 3 месяца беременности, за исключением случаев когда только ожидаемая польза терапии для матери не превышает вероятного риска для плода.
Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого лекарства новорожденным уменьшает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Комбивир возможно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Женщинам, которые принимают Комбивир, не предлогается кормить ребенка грудью. У новорожденных и младенцев, которые во время беременности матери или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое временное повышение в крови уровня вещества, называемого лактатом. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков.
В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.
Применение при нарушениях функции печени
При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени предлогается использовать ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозировки зидовудина.
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) в ряде случаев нужно индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, предлогается назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
При необходимости индивидуального подбора дозировки предлогается использовать отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам надлежит руководствоваться информацией по применению этих препаратов. Комбивир надлежит использовать с осторожностью у пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита В, поскольку в нечастых случаях вероятно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина.
Несмотря на прием Комбивира или любого другого антиретровирусного лекарства, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Пациентов надлежит проинформировать о том, что лечение антиретровирусными лекарствами, такими как Комбивир, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин, высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя зачастую считается вторичной по отношению к нейтропении). Поэтому в период лечения Комбивиром нужно проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения зачастую появляются не раньше чем через 4-6 недель от начала терапии.
У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции анализы крови предлогается проводить не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем - не реже 1 раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови возможно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, в частности 1 раз в 1-3 месяца. При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным контроль анализов крови надлежит проводить чаще.
У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Но не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными лекарствами или самой ВИЧ-инфекцией. Лечение Комбивиром нужно срочно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита.
У пациентов, принимавших зидовудин, редко наблюдались случаи тяжелого молочнокислого ацидоза, способного привести к летальному исходу, развившегося в отсутствии гипоксии и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени.
Неизвестно, связаны ли эти осложнения с лечением зидовудином, но они также наблюдались у ВИЧ-позитивных пациентов без клинических проявлений ВИЧ-инфекции. При быстром нарастании уровня аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом/молочнокислом ацидозе неизвестной этиологии лечение Комбивиром надлежит приостановить. Нужно соблюдать осторожность при лечении Комбивиром пациентов с гепатомегалией, гепатитом или с факторами риска, предрасполагающими к поражению печени, особенно при назначении лекарства женщинам с ожирением. Надлежит внимательно контролировать состояние этих пациентов во время лечения Комбивиром.
У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, отложение жира в области остистых отростков 6-7 шейных позвонков, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови.
Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все препараты, относящиеся к ингибиторам протеазы и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты. Надлежит отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; в частности стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и длительность антиретровирусной терапии играют важную, вероятно, синергичную роль. Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.
Клиническое исследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Надлежит измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена нужно лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями. Специфических данных по применению Комбивира у пациентов приклонного возраста не есть. Но при лечении пожилых пациентов предлогается соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, в частности изменения гематологических показателей и нарушение функции почек. Применение в педиатрии Комбивир не показан детям младше 12 лет.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на возможность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Надлежит принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.
Сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем, есть ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было. В случае передозировки предлогается контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке возможно использовать непрерывный гемодиализ, но соответствующего клинического опыта пока нет.
По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).
Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного лекарства подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками.
Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется в основном посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые нужно использовать с осторожностью на фоне терапии Комбивиром.
Взаимодействие с участием ламивудина
Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов лекарства ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого лекарства в терапевтических дозах. Но пациентам с правильной функцией почек индивидуального подбора дозировки ламивудина не требуется.
Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко-тримоксазола. Нужно соблюдать осторожность при одновременном использовании ко-тримоксазола и Комбивира у пациентов с почечной недостаточностью.
Надлежит помнить о возможности взаимодействия Комбивира с иными лекарственными лекарствами, особенно с теми, которые выводятся в основном почками.
Взаимодействие с участием зидовудина
Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме. Полагают, что такое повышение не представляет опасности для пациентов, поэтому нет необходимости в снижении дозировки Комбивира. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.
Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.
Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, нужно оценить возможные лекарственные взаимодействия.
Одновременное применение, особенно для острой терапии, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (в частности, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина.
При одновременном назначении Комбивира и любого из этих препаратов надлежит тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов. Нуклеозидный аналог рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно использовать рибавирин и Комбивир не предлогается.
При приеме Комбивира у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью предупреждения инфекций. Для такой предупреждения используют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его использовании одновременно с этими лекарствами.
По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, вероятно, самого зидовудина.
Препарат надлежит хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте. Срок годности – 2 года.