IVABRADINUM
Таблетки, покрытые оболочкой оранжево-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на двух сторонах (на одной стороне - лого фирмы, на другой - цифра "5"). 1 таб. ивабрадина гидрохлорид 5.39 мг, что соотв. содержанию ивабрадина 5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 6000, глицерол, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).
Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, треугольные, с гравировкой на двух сторонах (на одной стороне - лого фирмы, на другой - число "7.5"). 1 таб. ивабрадина гидрохлорид 8.085 мг, что соотв. содержанию ивабрадина 7.5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 6000, глицерол, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).
Клинико-фармакологическая группа: Антиангинальный препарат. Селективный ингибитор If-каналов синусового узла.
Фармакологическое воздействие
Антиангинальный препарат. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.
Воздействие на сердечную деятельность специфично для синусового узла, не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную возможность миокарда. Процессы реполяризации желудочков остаются без изменения. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (в частности, быстрая смена яркости) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает так называемый феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно проходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля.
Основной фармакологической особенностью ивабрадина считается его возможность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозировки лекарства проводился при постепенном увеличении дозировки ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта), что уменьшает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).
При назначении лекарства в рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет где-то 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость (не вызывает отрицательный инотропный результат) или процесс реполяризации желудочков.
В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В специальных исследованиях с участием более 100 пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 30-45%) было продемонстрировано, что ивабрадин не влияет на сократимость миокарда.
Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была продемонстрирована в 4 двойных слепых, рандомизированных исследованиях (2 плацебо-контролируемых исследования и 2 сравнительных исследования с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовало 3222 пациента с хронической стабильной стенокардией, из которых 2168 получали ивабрадин. Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут оказывал благоприятное воздействие на все показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозировки 7.5 мг 2 раза/сут.
В частности, дополнительный результат при увеличении дозировки с 5 мг до 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось где-то на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек.
В данном исследовании антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при использовании в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут отмечалась в указанных исследованиях в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая длительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии где-то на 70%.
Режим дозирования с применением ивабрадина 2 раза/сут позволял обеспечить равную эффективность в течении 24 ч. Рандомизированное плацебо-контролируемое обследование с участием 725 пациентов не показало какой-либо дополнительной эффективности ивабрадина при присоединении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на пике активности (через 3-4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности лекарства эффекты ивабрадина полностью сохранялись в течении 3- и 4-месячных периодов лечения.
Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке.
Воздействие на величину АД и ОПСС было незначительным и клинически не выраженным. Устойчивое снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года (n= 713). Никакого влияния на метаболизм глюкозы или липидов при этом не наблюдалось. У заболевших сахарным диабетом (n= 457) ивабрадин демонстрирует эффективность и безопасность, как и у других, сопоставимых по численности, групп пациентов.
Фармакокинетика ивабрадина считается линейной при дозах от 0.5 до 24 мг. Ивабрадин очень нормально растворяется в воде (>10 мг/мл). Молекула ивабрадина представляется собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии (по данным исследований in vivo). Установлено, что у человека основным активным метаболитом лекарства считается N-десметилированное производное ивабрадина.
Всасывание
После приема лекарства внутрь ивабрадин быстро высвобождается из таблеток, а затем быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 1.5 ч после приема внутрь до еды. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивет концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения межиндивидуальной вариабельности препарат предлогается принимать во время еды.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет где-то 70%.Vd составляет около 100 л. Cmaxss в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 22 нг/мл (CV=29%). Средняя Css в плазме крови составляет 10 нг/мл.
Метаболизм прпрпрап
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом считается N-десметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозировки исходного соединения и характеризуется аналогичными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.
Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии CYP3A4. Ивабрадин обладает низким сродством к CYP3A4, при этом каких-либо признаков индукции или ингибирования фермента не отмечается. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин изменяет метаболизм или концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, комбинированное применение сильных ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450 может существенно повлиять на концентрации ивабрадина в плазме крови.
Выведение
T1/2 ивабрадина составляет в среднем приблизительно 2 ч (70-75% AUC) и эффективный T1/2 составляет 11 ч. Общий клиренс - где-то 400 мл/мин, почечный - около 70 мл/мин. Выведение метаболитов и небольших количеств неизмененного вещества происходит с одинаковой скоростью почками и через ЖКТ. Около 4% принятой внутрь дозировки выводится с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Такие фармакокинетические параметры как AUC и величина Сmax в плазме крови не имели существенных различий у пациентов старше 65 лет, старше 75 лет и общей популяции. Воздействие почечной недостаточности (при КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально.
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем при правильной функции печени. Количество данных для пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не позволяет сделать заключение о использовании ивабрадина у данной группы пациентов.
Клинические данные по применению ивабрадина у заболевших с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют. Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S18982 при уровнях дозирования вплоть до 15-20 мг 2 раза/сут. При использовании лекарства в более высоких дозах замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости с концентрациями ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта плато.
Высокий уровень концентрации ивабрадина, которого возможно достичь при комбинации лекарства с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС, но этот риск снижается при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4.
Терапия препаратом Кораксан рекомендована в роли альтернативной для симптоматического лечения стабильной стенокардии у заболевших с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.
Таблетки Кораксана предназначены для приема внутрь 2 раза/сут утром и вечером во время еды. Средняя рекомендуемая начальная дозировка лекарства Кораксан составляет 10 мг/сут (1 таб. 5 мг 2 раза/сут). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения лекарства дозировка может быть повышена до 15 мг/сут (1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут). Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или у больного появляются симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия), нужно подобрать более низкую дозу лекарства.
Если при снижении дозировки Кораксана величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 уд./мин, то препарат надлежит отменить. Применение Кораксана у пациентов 75 лет и старше изучалось у ограниченного количества пациентов, поэтому для данной возрастной группы предлогается начинать лечение с начальной дозировки 2.5 мг (1/2 таб. по 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем вероятно увеличение суточной дозировки в зависимости от состояния пациента.
У пациентов с нарушениями функции почек и КК более 15 мл/мин предлогается обычный режим дозирования. Из-за недостатка клинических данных при КК менее 15 мл/мин препарат надлежит назначать с осторожностью. Не требуется какого-либо изменения режима дозирования лекарства при легкой печеночной недостаточности. Надлежит соблюдать осторожность при умеренной печеночной недостаточности. При тяжелой печеночной недостаточности прием лекарства противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.
Побочное воздействие
При изучении Кораксана в клинических исследованиях II-III фазы было обследовано приблизительно 5 000 заболевших. Кораксан получали более 2900 заболевших.
Преимущественно, фотопсия появлялась в первые 2 месяца лечения с последующим повторением и имела слабо или умеренно выраженную интенсивность. Появление фотопсии прекращалось как после завершения терапии, так, в большинстве случаев (77.5%), и в период ее проведения. Только у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня. Часто (>1/100, <1/10) - расплывчатость зрения.
Нижеперечисленные состояния, выявленные в процессе клинических исследований, возникали с одинаковой частотой как в группе пациентов, получающих ивабрадин, так и в группе сравнения, что предполагает связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: синусовая аритмия, нестабильная стенокардия, ухудшение течения стенокардии, мерцательная аритмия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.
Кораксан противопоказан к применению при беременности. На данный момент отсутствуют какие-либо данные, относящиеся к применению Кораксана у беременных. В экспериментальных исследованиях на репродуктивную функцию у животных были продемонстрированы эмбриотоксичные и тератогенные эффекты лекарства. Потенциальный риск влияния на репродуктивную функцию у человека не установлен. В экспериментальных исследованиях установлено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В этой связи применение Кораксана в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.
Применение при нарушениях функции печени
Не требуется какого-либо изменения режима дозирования лекарства при легкой печеночной недостаточности. Надлежит соблюдать осторожность при умеренной печеночной недостаточности. При тяжелой печеночной недостаточности прием лекарства противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек и КК выше 15 мл/мин предлогается обычный режим дозирования. Из-за недостатка клинических данных при КК ниже 15 мл/мин препарат надлежит назначать с осторожностью.
Кораксан не полезен для лечения или предупреждения сердечных аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (в частности, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Кораксан не предлогается пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмии) или иными типами аритмий, связанных с функцией синусового узла.
При терапии Кораксаном предлогается проводить регулярный контроль состояния пациента на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (в частности, при осложненной стенокардии, выраженном сердцебиении, аритмии) надлежит регулярно контролировать ЭКГ. Кораксан не рекомендуют назначать пациентам с АV-блокадой II степени.
Применение Кораксана совместно с блокаторами кальциевых каналов, замедляющих ЧСС (верапамил или дилтиазем), не рекомендовано. При использовании Кораксана с нитратами, блокаторами кальциевых каналов - производными дигидропиридинового ряда (такими как амлодипин) никакого влияния на безопасность и эффективность терапии выявлено не было. Перед назначением Кораксана больной должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности.
При наличии хронической сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификация NYHA Кораксан противопоказан из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения лекарства. Из-за недостаточного количества обследованных пациентов препарат надлежит назначать с осторожностью при асимптоматической дисфункции левого желудочка и при хронической сердечной недостаточности II функционального класса по классификации NYHA. Не предлогается назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по его применению в данный период.
Кораксан воздействует на функцию сетчатки глаза. В настоящее время нет каких-либо доказательств токсичного действия ивабрадина на сетчатку, и последствия длительного применения Кораксана в отношении сетчатки на сегодняшний день не известны.
При возникновении не описанных в инструкции нарушений зрительных функций нужно рассмотреть вопрос о прекращении приема Кораксана. Препарат надлежит принимать с осторожностью пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки. В состав лекарства входит лактоза, поэтому пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы прием лекарства Кораксан не предлогается. Из-за недостаточного количества клинических данных Кораксан надлежит назначать с осторожностью пациентам с мягкой и умеренной степенью артериальной гипотензии.
При употреблении грейпфрутового сока на фоне применения Кораксана отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока и препаратов зверобоя продырявленного должен быть сведен до минимума. Нет доказательств риска развития брадикардии на фоне приема Кораксана при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Несмотря на то, из-за отсутствия достаточного количества данных при возможности надлежит отсрочить кардиоверсию, а прием Кораксана надлежит прекратить за 24 ч до ее проведения.
Применение в педиатрии
Препарат Кораксан не предлогается использовать у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность его применения у данной возрастной группы не изучалась.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Было показано, что преимущественно применение Кораксана не влияет на возможность к управлению автомобилем, но в связи с способностью возникновения фотопсии пациенту надлежит проявлять осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций.
Симптомы: тяжелая продолжительная брадикардия, плохо переносимая пациентами. Лечение: тяжелой брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с неблагоприятными изменениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков (изопреналин). При необходимости надлежит рассмотреть возможность временной установки искусственного водителя ритма.
При совместном использовании с препаратом Кораксан лекарственных средств, увеличивающих интервал QT (хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в), вероятно усиление урежения ЧСС, поэтому при необходимости совместного назначения надлежит проводить тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы (такие комбинации не рекомендуются). Ивабрадин метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 и считается очень слабым ингибитором данного изофермента.
Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов изофермента CYP3A4. В то же время ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 вступают во взаимодействие с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетические свойства.
Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермнета CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови увеличивет риск развития выраженной брадикардии. Одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол 200 мг 1 раз/сут), итраконазол), антибиотики макролиды (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин /1 г 2 раза/сут/, телитромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (нелфинавир, ритонавир), нефазодон повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз (такие комбинации противопоказаны).
Комбинированное применение ивабрадина и средств, урежаюших ЧСС, дилтиазема или верапамила нормально переносилось пациентами и сопровождалось повышением концентрации ивабрадина в 2-3 раза, при этом дополнительное урежение ЧСС составляло где-то 5 уд./мин (такая комбинация не предлогается). Одновременное применение Кораксана и ингибиторов CYP3A4 умеренного действия (в частности, флуконазола) может привести к значительному урежению ЧСС (прием Кораксана надлежит начинать с дозировки 2.5 мг 2 раза/сут, а при ЧСС менее 60 уд./мин нужен тщательный врачебный контроль. Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), при совместном использовании с Кораксаном могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать применения лекарства в более высокой дозе.
При совместном использовании было продемонстрировано отсутствие клинически выраженного эффекта на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина следующих лекарственных средств: ингибиторов протонового насоса (омепразол, лансопразол), ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (сильденафил), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), блокаторов кальциевых каналов - производных дигидропиридинового ряда (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина.
Показано, что ивабрадин не оказывает клинически выраженного эффекта на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
В пилотном исследовании III фазы применение указанных ниже лекарственных средств не имело специальных ограничений, в связи с чем они могут назначаться в комбинации с ивабрадином без особых мер предосторожности: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонового насоса, пероральные гипогликемические средства, ацетилсалициловая кислота и других антитромботические средства.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте. Специальных условий хранения не требуется. Срок годности - 3 года. Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.