Таблетки круглые, делимые, белого или белого с кремоватым оттенком цвета, с гравировкой символа в виде средца и цифры "200" на одной стороне; таблетки могут быть легко разделены вдоль линии разлома при нормальных условиях применения. 1 таб. амиодарона гидрохлорид 200 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, поливидон К90F, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Раствор для в/в введения прозрачный, бледно-желтого цвета. 1 амп. амиодарона гидрохлорид 150 мг. Вспомогательные вещества: бензиловый спирт, полисорбат 80, вода д/и, азот.
Клинико-фармакологическая группа: Антиаритмический препарат.
Фармакологическое воздействие
Антиаритмический препарат III класса. Оказывает антиаритмическое и антиангинальное воздействие. Антиаритмическое воздействие обусловлено увеличением 3 фазы потенциала действия, преимущественно за счет снижения тока калия через каналы клеточных мембран кардиомиоцитов и снижением автоматизма синусового узла. Препарат неконкурентно блокирует α- и β-адренорецепторы. Замедляет синоатриальную, предсердную и узловую проводимость, не оказывая влияния на внутрижелудочковую проводимость.
Кордарон увеличивает рефрактерный период и понижает возбудимость миокарда. Замедляет проведение возбуждения и удлиняет рефрактерный период дополнительных предсердно-желудочковых путей. Антиангинальное воздействие Кордарона обусловлено снижением потребления кислорода миокардом (за счет урежения ЧСС и снижения ОПСС), неконкурентной блокадой α- и β-адренорецепторов, увеличением коронарного кровотока путем прямого воздействия на гладкую мускулатуру артерий, поддержанием сердечного выброса путем снижения давления в аорте и снижением периферического сопротивления. Кордарон не оказывает значимого отрицательного инотропного эффекта, понижает сократимость миокарда преимущественно после в/в введения.
Влияет на обмен тиреоидных гормонов, ингибирует превращение ТЗ в Т4 (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирует захват этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, что приводит к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард. Определяется в плазме крови в течении 9 мес после прекращения его приема. Терапевтические эффекты наблюдаются через 1 неделю (от нескольких дней до 2 недель) после начала приема лекарства внутрь.
При в/в введении Кордарона его активность достигает максимума через 15 мин и исчезает приблизительно через 4 ч после введения. Тем не менее, что количество введенного Кордарона в крови быстро снижается, достигается насыщение тканей препаратом. При отсутствии повторных инъекций препарат постепенно выводится. При возобновлении его введения или при назначении лекарства для приема внутрь формируется его тканевой запас.
Всасывание
После приема внутрь амиодарон абсорбируется медленно (абсорбция составляет 30-50%), скорость абсорбции подвержена значительным колебаниям. Биодоступность после приема внутрь колеблется в пределах от 30 до 80% у разных заболевших (в среднем около 50%). После однократного приема лекарства внутрь Cmax в плазме крови достигается через 3-7 ч.
Распределение
Амиодарон имеет большой Vd. Амиодарон больше всего накапливается в жировой ткани, печени, легких, селезенке и роговице глаза. Через несколько дней отмечается выведение амиодарона из организма. Css достигается в пределах от 1 до нескольких месяцев, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Связывание с белками плазмы крови - 95% (62% - с альбумином, 33.5% - с бета-липопротеинами).
Метаболизм
Метаболизируется в печени. Основной метаболит - дезэтиламиодарон - фармакологически активен и может усиливать антиаритмический результат основного соединения. Каждая дозировка Кордарона (200 мг) содержит 75 мг йода; было определено, что 6 мг из них высвобождается в виде свободного йода. При продолжительном лечении его концентрации могут достигать 60-80% концентраций амиодарона.
Выведение
Выведение при приеме внутрь проходит в 2 фазы: T1/2 в α-фазе - 4-21 ч, T1/2 в β-фазе - 25-110 дней. После продолжительного приема внутрь средний T1/2 - 40 дней (это имеет важное значение при выборе дозировки, т.к. нужен по крайней мере 1 мес для стабилизации плазменной концентрации, а полное выведение может длиться более 4 мес). После отмены лекарства полное выведение его из организма продолжается в течение нескольких месяцев. Надлежит принимать во внимание присутствие фармакодинамических эффектов Кордарона в течении от 10 дней и вплоть до 1 мес после его отмены. Амиодарон выводится с желчью и калом. Почечная экскреция незначительна.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Незначительное выведение лекарства с мочой позволяет назначать препарат при почечной недостаточности в средних дозах. Амиодарон и его метаболиты не подвергаются диализу.
Профилактика рецидивов
Кордарон для в/в введения предназначен для только для применения в стационаре в тех случаях, когда требуется быстрое достижение антиаритмического эффекта или когда невозможен прием лекарства внутрь.
Для приема внутрь При назначении лекарства в нагрузочной дозе могут быть использованы различные схемы. При применении в стационаре начальная дозировка, разделенная на несколько приемов, составляет от 600-800 мг/сут до максимальной 1200 мг/сут (зачастую в течение 5-8 дней). При амбулаторном назначении начальная дозировка, разделенная на несколько приемов, составляет от 600 мг до 800 мг/сут (зачастую в течение 10-14 дней).
Поддерживающая дозировка определяется из расчета 3 мг/кг массы тела в сутки и может находиться в пределах от 100 мг/сут до 400 мг/сут при приеме 1 раз/сут. Надлежит использовать минимальную эффективную дозу. Т.к. амиодарон имеет очень большой период полувыведения, препарат возможно принимать каждый второй день (200 мг возможно давать каждый второй день, а 100 мг предлогается принимать ежедневно) или делать перерывы (2 дня в неделю).
Для раствора для в/в введения
Нагрузочная дозировка Кордарона составляет первоначально 5-7 мг/кг массы тела в 250 мл 5%-ного раствора декстрозы (глюкозы) в течение 30-60 мин. Терапевтический результат Кордарона выражается в течение первых минут введения и исчезает постепенно, что требует коррекции скорости его введения в соответствии с результатами лечения. Для поддерживающей терапии препарат прописывают в виде постоянной или прерывистой (2-3 раза/сут) в/в инфузии в 5% растворе декстрозы (глюкозы) в течение нескольких дней в дозе до 1200 мг/сут. После в/в введения в нагрузочной дозе вместо продолжения в/в инфузии возможен переход на прием Кордарона внутрь в дозе от 600-800 мг до 1200 мг/сут. С первого дня в/в введения Кордарона целесообразно начинать постепенный переход на прием лекарства внутрь.
При проведении в/в инъекций препарат в дозе 5 мг/кг вводят в течение как минимум 3 мин. Кордарон запрещено набирать в один шприц с иными лекарственными средствами! Для в/в инфузии не надлежит использовать концентрацию ниже 600 мг/л. Для приготовления растворов для в/в введения использовать только 5% раствор декстрозы (глюкозы).
Побочное воздействие
Раствор для в/в введения
Системные реакции: ощущение жара, повышенное потоотделение, снижение АД (зачастую умеренное и преходящее); случаи тяжелой артериальной гипотензии или коллапса (были зарегистрированы при передозировке или слишком быстром введении), умеренная брадикардия (в некоторых случаях, особенно у пожилых заболевших, выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, остановка синусового узла, требующая отмены терапии); редко - проаритмическое воздействие. В начале терапии отмечается повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, которое зачастую остается умеренным (в 1.5-3 раза выше верхней границы нормы /ВГН/) и, преимущественно, нормализуется при снижении дозировки или даже спонтанно.
При значительном повышении уровня трансаминаз лечение надлежит прекратить. Имеются отдельные сообщения о случаях острой печеночной недостаточности с высоким уровнем печеночных трансаминаз в сыворотке крови и/или желтухой (некоторые с летальным исходом). В единичных (исключительно нечастых) случаях отмечались - анафилактический шок, доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль мозга), бронхоспазм и/или апноэ у заболевших с тяжелой дыхательной недостаточности, в особенности у заболевших бронхиальной астмой. Наблюдали несколько случаев острого респираторного дистресса, преимущественно сопряженного с интерстициальным пневмонитом. Местные реакции: флебит (возможно избежать при применении центрального венозного катетера).
Для приема внутрь
Эти эффекты наблюдаются преимущественно в случаях совместного применения Кордарона с лекарственными средствами, удлиняющими период реполяризации желудочков сердца (интервал QTc) или при нарушениях электролитного баланса.
Дерматологические реакции: фотосенсибилизация; эритема (при проведении радиотерапии); в отдельных случаях – сыпь (зачастую неспецифическая), эксфолиативный дерматит (связь с приемом лекарства формально не установлена); при продолжительном применении в высоких дозах - сероватая или голубоватая пигментация кожи (после прекращения лечения медленно исчезает).
Диагноз подтверждается четким снижением ТТГ сыворотки крови. Амиодарон должен быть отменен.
Клинические симптомы и лабораторные изменения могут быть минимальными (возможна гепатомегалия, повышение активности печеночных трансаминаз повышен до 1.5-5 раз по сравнению с ВГН); поэтому в ходе лечения предлогается регулярный контроль функции печени.
Аллергические реакции: редко - васкулит, поражение почек с повышением уровня креатинина, тромбоцитопения; в отдельных случаях - гемолитическая анемия, апластическая анемии. Прочие: алопеция; в отдельных случаях - эпидидимит, импотенция (связь с применением лекарства не установлена).
Для приема внутрь
Для раствора для в/в введения
В/в введение противопоказано при тяжелых нарушениях функции легких (интерстициальные болезни легких), кардиомиопатии или декомпенсированной сердечной недостаточности (вероятно ухудшение состояния пациента).
С осторожностью используют при хронической сердечной недостаточности, печеночной недостаточности, бронхиальной астме, в пожилом возрасте (из-за высокого риска развития выраженной брадикардии).
При беременности Кордарон прописывают только по жизненным показаниям, т.к. препарат оказывает воздействие на щитовидную железу плода. Амиодарон выделяется с грудным молоком в значительных количествах, поэтому препарат противопоказан к применению в период лактации.
Использование при нарушениях функции печени
С осторожностью используют при печеночной недостаточности.
Использование при нарушениях функции почек
Незначительное выведение лекарства с мочой позволяет назначать препарат при почечной недостаточности в средних дозах. Амиодарон и его метаболиты не подвергаются диализу.
Перед началом и в процессе лечения предлогается проводить ЭКГ-обследование. Вследствие удлинения периода реполяризации желудочков сердца, фармакологическое воздействие Кордарона вызывает определенные изменения ЭКГ: удлинение интервала QT, QTc, вероятно появление волн U. Допустимо увеличение интервала QTc не более 450 мс или не более чем на 25% от первоначальной величины. Эти изменения не являются проявлением токсического действия лекарства, но требуют контроля для коррекции дозировки и оценки возможного проаритмогенного действия Кордарона.
Надлежит учитывать, что у заболевших приклонного возраста отмечается более выраженное снижение ЧСС. При развитии АV-блокады II или III степени, синоатриальной или бифасцикулярной блокады лечение Кордароном надлежит прекратить. Появление одышки или непродуктивного кашля может быть связано с токсическим действием Кордарона на легкие.
У пациентов с нарастающей одышкой при физических нагрузках, вне зависимости от ухудшения их общего состояния (повышенная усталость, потеря массы тела, повышение температуры тела), перед началом терапии надлежит провести рентгенографию грудной клетки.
Нарушения со стороны дыхательной системы преимущественно обратимы при ранней отмене амиодарона. Клинические симптомы зачастую проходят в течение 3-4 недель, а затем происходит более медленное восстановление рентгенологической картины и функции легких (несколько месяцев). Поэтому надлежит рассмотреть возможность переоценки терапии амиодароном и назначения ГКС.
При появлении нечеткости зрения или снижения остроты зрения на фоне приема Кордарона, предлогается провести полное офтальмологическое обследование, включая фундоскопию. Случаи зрительной невропатии и/или неврита зрительного нерва требуют решения вопроса о целесообразности применения Кордарона. Кордарон содержит йод (в 200 мг содержится 75 мг йода), поэтому может оказывать воздействие на результаты тестов накопления радиоактивного йода в щитовидной железе, но не влияет на достоверность определения T3, T4 и ТТГ. Амиодарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у заболевших с нарушениями функции щитовидной железы в анамнезе (в т.ч. в семейном).
Поэтому до начала лечения, в ходе лечения и спустя несколько месяцев после окончания лечения надлежит проводить тщательный клинический и лабораторный контроль.
При подозрении на дисфункцию щитовидной железы надлежит проводить измерение уровня ТТГ в сыворотке крови.
При появлении признаков гипотиреоза нормализация функции щитовидной железы зачастую наблюдается в течение 1-3 мес после прекращения лечения. В ситуациях, связанных с опасностью для жизни, лечение амиодароном может быть продолжено, с одновременным дополнительным назначением левотироксина.
Уровень ТТГ сыворотки крови служат ориентиром в дозировке левотироксина. При появлении признаков гипертиреоза амиодарон должен быть отменен. Нормализация функции щитовидной железы зачастую происходит в течение нескольких месяцев после отмены лекарства. При этом клиническая симптоматика нормализуется ранее, чем происходит нормализация уровня гормонов, отражающих функцию щитовидной железы.
В тяжелых случаях требуется неотложное врачебное вмешательство. Лечение в каждом отдельном случае подбирается индивидуально и включать антитиреоидные препараты (которые могут быть не всегда эффективными), ГКС, бета-адреноблокаторы. Кордарон для в/в введения используют только в специализированном отделении стационара под постоянным контролем ЭКГ, АД. В этом случае Кордарон надлежит вводить в виде инфузий, а не в виде инъекций из-за опасности появления гемодинамических нарушений (артериальная гипотензия, острая сердечно-сосудистая недостаточность). В/в инъекции Кордарона надлежит проводить только в неотложных ситуациях, когда нет других терапевтических возможностей и только в отделениях кардиореанимации при непрерывном ЭКГ контроле.
При введении Кордарона в виде инъекции дозу около 5 мг/кг надлежит вводить, по крайней мере, в течение 3 мин. Инъекцию не надлежит повторять ранее, чем через 15 мин после первой инъекции, даже если последняя состояла только из одной ампулы (возможен необратимый коллапс).
Особая осторожность требуется при инфузии лекарства в случае артериальной гипотензии, тяжелой дыхательной недостаточности, декомпенсированной кардиомиопатии или тяжелой сердечной недостаточности. Пациентам надлежит избегать длительного пребывания на солнце и УФ-облучения (или использовать солнцезащитные кремы).
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В настоящее время отсутствуют данные о том, что Кордарон влияет на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Симптомы: синусовая брадикардия, остановка сердца, желудочковая тахикардия, пароксизмальная желудочковая тахиаритмии типа "пируэт", нарушения кровообращения, нарушения функции печени, снижение АД.
Лечение: проводят симптоматическую терапию (промывание желудка, назначение колестирамина, при брадикардии - бета-адреностимуляторы или установка кардиостимулятора, при тахикардии типа "пируэт" - в/в введение солей магния, урежающая кардиостимуляция). Амиодарон и его метаболиты не удаляются при диализе. Информации о передозировке при в/в введении Кордарона нет.
При одновременном приеме Кордарона с антиаритмическими средствами (включая бепридил, препараты I A класса, соталол), а также с винкамином, сультопридом, эритромицином для в/в введения, пентамидином для парентерального введения увеличивается риск развития полиморфной пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Поэтому данные комбинации противопоказаны. Не предлогается комбинированная терапия с бета-адреноблокаторами, некоторыми блокаторами кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), т.к. могут развиться нарушения автоматизма (проявляющиеся брадикардией) и проводимости. Не предлогается использовать Кордарон одновременно со слабительными лекарствами (стимулирующими моторику кишечника), которые могут вызывать гипокалиемию, т.к. увеличивается риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт".
С осторожностью надлежит использовать Кордарон одновременно с лекарствами, вызывающими гипокалиемию (диуретики, системные ГКС и минералокортикоиды, тетракозактид, амфотерицин В /для в/в введения/), т.к. вероятно развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт".
При одновременном применении Кордарона с антикоагулянтами для приема внутрь увеличивается риск развития кровотечений (поэтому нужно контролировать уровень протромбина и корректировать дозу антикоагулянтов).
При одновременном применении Кордарона с сердечными гликозидами могут наблюдаться нарушения автоматизма (проявляющиеся выраженной брадикардией) и нарушения предсердно-желудочковой проводимости. Кроме того, вероятно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови за счет снижения его клиренса (поэтому нужно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови, проводить ЭКГ и лабораторный контроль и при необходимости изменять режим дозирования сердечных гликозидов).
При одновременном применении Кордарона с фенитоином, циклоспорином, флекаинидом вероятно увеличение концентрации последних в плазме крови (поэтому надлежит контролировать концентрацию фенитоина, циклоспорина, флекаинида в плазме крови и при необходимости корректировать их дозу). Описаны случаи появления брадикардии (резистентной к атропину), артериальной гипотензии, нарушений проводимости, снижения сердечного выброса у пациентов, принимающих Кордарон и подвергавшихся общей анестезии.
При применении оксигенотерапии в послеоперационном периоде у пациентов, получавших Кордарон, описаны редкие случаи развития тяжелых респираторных осложнений, иногда заканчивавшихся летальным исходом (острый респираторный дистресс-синдром взрослых).
При совместном применении с симвастатином вероятно усиление риска побочных эффектов (прежде всего рабдомиолиза) за счет нарушения метаболизма симвастатина (при необходимости применения такой комбинации дозировка симвастатина не должна превышать 20 мг/сут, если терапевтический результат при такой дозе не достигается, надлежит перейти на прием другого гиполипидемического лекарства).
Препарат в форме таблеток надлежит хранить при комнатной температуре (не выше 30°C). Срок годности таблеток - 3 года. Препарат в форме раствора для в/в введения надлежит хранить в сухом месте при температуре не выше 25°C. Срок годности раствора для в/в введения - 2 года.