Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальные, с гравировкой "952" на одной стороне и насечкой - на другой. 1 таб. лозартан калия 50 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат. Состав оболочки: гипролоза (с 0.3% кремния диоксида), гипромеллоза, титана диоксид, воск карнаубский.
Клинико-фармакологическая группа: Антагонист рецепторов ангиотензина II.
Фармакологическое влияние
Специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) для приема внутрь. Ангиотензин II избирательно связывается с AТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладко-мышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза.
В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает эффектами агониста. Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, который способствует деградации брадикинина. Следовательно эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT1-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков (лозартан - 1.7 %, плацебо - 1.9 %), не имеют отношение к действию лозартана.
При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение уровня ангиотензина II в момент достижения Cmax лекарства в плазме крови; у некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации лозартана, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Но антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана активность ренина плазмы и уровень ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема лекарства.
Обследование, в котором сравнивались эффекты 20 мг и 100 мг лозартана с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина, что обусловлено специфичным механизмом действия лозартана.
Напротив, ингибиторы АПФ блокируют ответ ангиотензина I и повышают выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный результат лозартана возрастают с увеличением дозировки лекарства. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба обуславливают антигипертензивный результат. В исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана здоровыми добровольцами (мужчинами) применение лекарства как пациентами, соблюдающими диету с ограниченным содержанием поваренной соли, так и пациентами, потребляющими много поваренной соли, не влияло на скорость клубочковой фильтрации, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию.
Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.
У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (более 2 г/24 ч), не страдающих сахарным диабетом и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе от 50 мг до 100 мг, отмечалось достоверное снижение протеинурии на 42%, фракционной экскреции альбумина и IgG. У данных пациентов лозартан стабилизировал скорость клубочковой фильтрации и уменьшал фильтрационную фракцию.
У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан калия в дозе 50 мг/сут в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов. Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови.
У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывает клинически значимых изменений уровня триглицеридов до еды, общего холестерина (Хс) и Хс-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывает влияния на уровень глюкозы в крови до еды. В целом, лозартан вызывал уменьшение сывороточного уровня мочевой кислоты (преимущественно, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся в ходе длительной терапии. В контролируемых клинических исследованиях, в которые включались пациенты с артериальной гипертензией, случаев отмены лекарства в связи с увеличением уровней креатинина или калия в сыворотке крови не зарегистрировано.
Всасывание
При приеме внутрь лозартан нормально абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Средние Cmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно.
При приеме лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.
Распределение
Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) более чем на 99%. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Где-то 14% дозировки лозартана (при приеме внутрь и в/в введении) превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения лозартана, меченного 14С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Образуются также биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.
Выведение
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет где-то 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно.
При приеме лозартана внутрь около 4% дозировки выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% дозировки выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана калия в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно.
При однократном приеме лекарства в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови. Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой. После приема внутрь лозартана, меченного 14С, около 35% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% - в кале. После в/в введения лозартана, меченного 14С, где-то 43% радиоактивной метки выявляется в моче и 50% в кале.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у лиц приклонного возраста с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у более молодых пациентов с артериальной гипертензией.
Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами, страдающими артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения.
При приеме лозартана внутрь у пациентов с циррозом печени алкогольного генеза легкой и умеренной степенью тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались в 5 и 1.7 раза (соответственно) больше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола. Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с правильной функцией почек.
При сравнении величина AUC у заболевших, находящихся на гемодиализе, оказалась где-то в 2 раза больше, чем у пациентов с правильной функцией почек. Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или у заболевших, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа.
Козаар принимается внутрь вне зависимости от приема пищи, вероятно применение как в виде монотерапии, так и в в комбинации с иными антигипертензивными средствами. При артериальной гипертензии стандартная начальная и поддерживающая дозировка для большинства пациентов составляет 50 мг 1 раз/сут. Максимальный гипотензивный результат достигается через 3-6 недель после начала терапии.
У некоторых пациентов для достижения большего эффекта дозировка может быть увеличена до 100 мг 1 раз/сут.
У пациентов со сниженным ОЦК (в частности, при приеме диуретиков в высоких дозах) начальную дозу лекарства надлежит понизить до 25 мг 1 раз/сут. Нет необходимости в подборе начальной дозировки у лиц приклонного возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, включая заболевших на диализе. Пациентам с заболеванием печени в анамнезе предлогается назначать препарат в более низких дозах.
Для снижения риска появления сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка стандартная начальная дозировка лекарства составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем предлогается добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или повысить дозу Козаара до 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.
Для защиты функции почек у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией стандартная начальная дозировка лекарства составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем предлогается повысить дозу Козаара до 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД. Козаар может быть назначен совместно с иными антигипертензивными средствами (диуретики, блокаторы кальциевых каналов, альфа- и бета-адреноблокаторы, препараты центрального действия), инсулином и иными гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, глитазоны и ингибиторы глюкозидазы). При хронической сердечной недостаточности начальная дозировка Козаара составляет 12.5 мг 1 раз/сут. Преимущественно, дозировка титруется с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/сут, 25 мг/сут, 50 мг/сут) до обычной поддерживающей дозировки 50 мг 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной переносимости.
Побочное влияние
В контролируемых клинических исследованиях лекарства у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией единственным побочным эффектом, связанным с приемом лекарства, было головокружение, которое наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо и возникало у >1% пациентов, получавших Козаар.
Кроме этого, у менее 1% пациентов отмечались ортостатические реакции, зависящие от дозировки лекарства. Редко сообщалось о возникновении сыпи, но частота ее появления была меньше, чем при приеме плацебо. Контролируемые клинические исследования показали, что Козаар преимущественно нормально переносится пациентами с гипертрофией левого желудочка, пациентами с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом лекарства, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость, снижение АД и гиперкалиемия.
В ходе этих исследований следующие побочные эффекты на фоне приема Козаара (n=2085) и плацебо (n=535) встречались у более 1% пациентов:
Следующие нежелательные реакции были отмечены в широкой клинической практике. Аллергические реакции: у пациентов, принимавших лозартан, редко наблюдался ангионевротический отек, включая отек гортани, голосовой щели, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка. Некоторые из этих пациентов имели указания в анамнезе на перенесенный ангионевротический отек при приеме ингибиторов АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейн-Геноха.
Дерматологические реакции: крапивница, зуд.
У 1.5% заболевших отмечалась гиперкалиемия (калий сыворотки крови >5.5 мэкв/л). В исследовании у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией гиперкалиемия развилась у 9.9% пацентов леченных Козааром и у 3.4% пациентов, леченных плацебо. Увеличенный уровень АЛТ отмечался в нечастых случаях и зачастую возвращался к норме после отмены терапии. В целом Козаар переносится нормально, побочные эффекты носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены лекарства. Суммарная частота побочных эффектов Козаара сравнима с данным показателем при приеме плацебо.
Применение Козаара при беременности противопоказано. При применении во II и III триместрах беременности препараты, действующие на ренин-ангиотензивную систему, могут вызывать повреждение или даже смерть развивающегося плода, поэтому при установлении беременности прием Козаара должен быть сразу прекращен. У плода почечная перфузия, зависящая от развития системы ренин-ангиотензин, появляется во II триместре; риск для плода возрастает, если Козаар прописывают во II или III триместре беременности.
Не предлогается принимать Козаар в период лактации. Опыта применения лозартана в период грудного вскармливания нет, и неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Т.к. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и могут оказывать неблагоприятное влияние на грудных детей, с учетом необходимости приема лекарства для матери надлежит принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене лекарства.
Применение при нарушениях функции почек
Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; данные изменения могут исчезать после прекращения терапии.
Вероятно проявление такого симптома повышенной чувствительности как ангионевротический отек. У пациентов со сниженным ОЦК (в частности, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний нужно проводить до назначения Козаара или начинать лечение с более низкой дозировки. Нарушение водно-электролитного баланса считается характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому при назначении лекарства этой категории пациентов надлежит соблюдать особую осторожность.
В клинических исследованиях, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией, число случаев гиперкалиемии было выше в группе, получавшей Козаар, чем в группе, получавшей плацебо. Нескольким пациентам пришлось прекратить терапию в связи с возникшей гиперкалиемией. Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови заболевших с циррозом печени существенно увеличивается, поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе надлежит назначать препарат в более низкой дозе.
Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; данные изменения могут исчезать после прекращения терапии. Некоторые препараты, оказывающие влияние на ренин-ангиотензиновую систему, могут увеличивать уровень мочевины крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме Козаара; изменения функции почек могут исчезать при прекращении терапии.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность лекарства у детей не установлены.
Сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятные симптомы передозировки: выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической стимуляции. Лечение: симптоматическая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока при гемодиализе.
Не отмечалось клинически значимого взаимодействия лекарства с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин. Рифампин и флуконазол уменьшают уровень активного метаболита. Клиническое значение данных взаимодействий не изучено.
Как и при применении других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид), калиевых добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать результат диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому гипотензивный результат антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Зачастую данный результат обратим.
Препарат надлежит хранить в плотно закрытой упаковке, в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.