Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "ZD4522 10" на одной стороне и насечкой на другой стороне. 1 таб. розувастатин (в форме кальциевой соли) 10 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерола триацетат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), вода очищенная.
Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "ZD4522 20" на одной стороне. 1 таб. розувастатин (в форме кальциевой соли) 20 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерола триацетат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), вода очищенная.
Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "ZD4522" на одной стороне и "40" - на другой. 1 таб. розувастатин (в форме кальциевой соли) 40 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерола триацетат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), вода очищенная.
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический препарат.
Фармакологическое воздействие
Гиполипидемический препарат, считается селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина (Xc). Основной мишенью действия розувастатина считается печень, где осуществляется синтез Xc и катаболизм ЛПНП. Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Крестор уменьшает повышенное содержание Xc-ЛПНП, общего холестерина, ТГ, увеличивет содержание Xc-ЛПВП, а также уменьшает содержание аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина A-1 (АпоА-1), уменьшает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.
Терапевтический результат появляется в течение 1 недели после начала терапии Крестором, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический результат зачастую достигается к 4 неделе и поддерживается при регулярном приеме. Крестор полезен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии вне зависимости от расы, пола или возраста (в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и с семейной гиперхолестеринемией).
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа (средний исходный уровень Хс-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне приема лекарства в дозе 10 мг уровень Хс-ЛПНП достигает значений < 3 ммоль/л. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих Крестор в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика липидного профиля (обследование с участием 435 пациентов).
После титрования до суточной дозировки 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение уровня Хс-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается уровень Хс-ЛПНП < 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Крестор в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение уровня Хс-ЛПНП составляет 22%. Аддитивный результат отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой в отношении содержания Хс-ЛПВП. Исследования по влиянию розувастатина на снижение количества осложнений, вызываемых липидными нарушениями, такими как ИБС, еще не завершены.
Всасывание
Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема лекарства внутрь. Абсолютная биодоступность - где-то 20%. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Распределение
Розувастатин накапливается в основном в печени. Vd - где-то 134 л. Связывание с белками плазмы (в основном с альбумином) составляет приблизительно 90%.
Метаболизм
Биотрансформируется в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, считается CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил где-то на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Около 90% дозировки розувастатина выводится в неизмененном виде с калом. Оставшаяся часть выводится с мочой. Плазменный T1/2 - где-то 19 ч. T1/2 не изменяется при увеличении дозировки лекарства. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуказы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина. Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у японских и китайских пациентов, проживающих в Азии, показали приблизительно двукратное увеличение средних значений AUC, по сравнению с показателями у европейцев, проживающих в Европе и Азии. Не выявлено влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные различия в фармакокинетических параметрах. Фармакокинетический анализ среди различных этнических групп пациентов не выявил клинически значимых различий среди европейцев, латиноамериканцев, чернокожих или афроамериканцев.
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-дисметила существенно не меняется.
Препарат прописывают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетку надлежит проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не измельчая.
В случае необходимости через 4 недели дозировка может быть увеличена. После приема в течение 4 недель дозировки, превышающей рекомендуемую начальную, последующее ее повышение до 40 мг возможно проводить только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно при семейной гиперхолестеринемии) в случае неэффективности лекарства в дозе 20 мг и под контролем врача в специализированных клиниках.
Предлогается особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не предлогается назначение дозировки 40 мг пациентам, раньше не обращавшимся к специалистам. После 2-4 недельной терапии и/или при повышении дозировки Крестора нужен контроль показателей липидного обмена, при необходимости требуется коррекция дозировки. Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозировки не требуется. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек предлогается начальная дозировка лекарства 5 мг.
Для пациентов азиатской расы рекомендуемая начальная дозировка составляет 5 мг. Для пациентов, предрасположенных к миопатии, рекомендуемая начальная дозировка составляет 5 мг.
Побочное воздействие
Оценка частота появления побочных реакций: часто (>1%, <10%), иногда (>0.1%, <1%), редко (>0.01%, <0.1%), очень редко (<0.01%).
Аллергические реакции: иногда – крапивница; редко - ангионевротический отек.
В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения КФК более чем в 5 раз выше ВГН терапию надлежит приостановить.
Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме Крестора, зачастую выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота появления побочных эффектов носит дозозависимый характер.
Для таблеток 10 мг и 20 мг
Для таблеток 40 мг
С осторожностью использовать препарат при заболеваниях печени в анамнезе, сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых метаболических, эндокринных или электролитных нарушениях, неконтролируемой эпилепсии; при наличии риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, возраст старше 65 лет, состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме, азиатская раса, одновременное назначение с фибратами.
Крестор противопоказан при беременности и в период лактации. При возникновении беременности в процессе терапии прием лекарства должен быть прекращен срочно. Женщины репродуктивного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции. Поскольку Хс и продукты его биосинтеза важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарства. Клинические данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому при необходимости применения Крестора в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить. В экспериментальных исследованиях установлено, что розувастатин выделяется с грудным молоком у крыс.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказание: заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН).
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозировки не требуется. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек предлогается начальная дозировка лекарства 5 мг. Противопоказание: выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
При применении Крестора в дозе 40 мг предлогается контролировать показатели функции почек.
У пациентов с имеющимися факторами риска рабдомиолиза нужно рассмотреть соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска и проводить клиническое наблюдение. Надлежит проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой.
У таких пациентов надлежит определять уровень КФК. Терапию надлежит прекратить, если уровень КФК существенно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и уровень КФК возвращается к норме, надлежит рассмотреть вопрос о повторном назначении Крестора или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Определение КФК не надлежит проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов.
В случае если исходный уровень КФК существенно повышен (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней надлежит провести повторное измерение. Не надлежит начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень КФК (в 5 раз выше ВГН).
Рутинный мониторинг КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Не отмечено признаков увеличения токсического воздействия на скелетную мускулатуру при применении Крестора в составе комбинированной терапии. Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивет риск появления миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Таким образом, не предлогается одновременное назначение Крестора и гемфиброзила. Надлежит тщательно взвесить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска при совместном применении Крестора и фибратов или ниацина. Предлогается проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 мес после начала терапии. Прием Крестора надлежит прекратить или уменьшить дозу лекарства, если уровень активности трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения Крестором.
Применение в педиатрии
Эффективность и безопасность применения лекарства у детей не установлены. Опыт применения лекарства в педиатрической практике ограничен малым количеством наблюдений - дети от 8 лет и старше с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не предлогается использовать Крестор у детей.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось исследований по изучению влияния Крестора на возможность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Основываясь на фармакодинамических свойствах, не предполагается, что Крестор обладает таким влиянием. При занятиях потенциально опасными видами деятельности пациенты должны учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.
При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются. Лечение: специфического антидота нет. При необходимости проводят симптоматическую терапию, нужен контроль функции печени и уровня КФК.
Маловероятно, что гемодиализ будет полезен.
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев, плазменная концентрация циклоспорина при этом не менялась. Начало терапии розувастатином или повышение дозировки лекарства у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (в частности, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени (МНО). Отмена розувастатина или снижение его дозировки может приводить к уменьшению МНО (в таких случаях предлогается мониторинг МНО).
Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax в плазме крови и AUC розувастатина. Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина где-то на 50%. Данный результат выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Cmax розувастатина на 30%, вероятно, в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозировки пероральных контрацептивов на фоне применения Крестора (подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и нормально переносилась пациентами).
Фармакокинетические данные по одновременному применению Крестора и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, запрещено исключить аналогичного эффекта и при применении этого сочетания. Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином или фенофибратом.
Гемфиброзил, другие фибраты и гиполипидемические дозировки никотиновой кислоты (превышающие или эквивалентные 1 г/сут) увеличивали риск появления миопатии при одновременном применении с иными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Вероятно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в роли монотерапии. Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не считается ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450.
Кроме того, розувастатин считается слабым субстратом для этих ферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора CYP3A4) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо).
Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с системой цитохрома Р450.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности – 3 года.