Crestor (Крестор)

Наименование: Крестор (Crestor)

Фармакологическое воздействие:
Крестор – гиполипидемическое средство. Действующим веществом лекарства считается розувастатин - конкурентный селективный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, энзима, трансформирующего 3-гидрокси 3-метилглутарилкоэнзим А в предшественник холестерина - мевалонат. Местом приложения действия розувастатиня считается печень, где происходит катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и образование холестерина (ХС). Розувастатин увеличивет число печеночных рецепторов к липопротеинам низкой плотности на мембранах клеток, что приводит к повышению катаболизма и захвата липопротеинов низкой плотности и подавлению образования липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). В результате наблюдается снижение содержания липопротеинов низкой и очень низкой плотности в сыворотке крови.

Розувастатин понижает повышенные уровни общего холестерина, триглицеридов и холестерина ЛПНП, аполипопротеина В (АпоВ), ХС ЛПОНП, ХС неЛПВП, ТГ ЛПОНП, соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП, ХС неЛПНП/ХС ЛПВП и АпоВ/АпоА-I. Розувастатин несколько увеличивает содержание ХС ЛПВП и АпоА-I (аполипопротеина А-I).
Максимальное воздействие Крестора развивается через 21 день приема и сохраняется постоянно. Уже после 7 дней приема лекарства наблюдается терапевтическое воздействие Крестора, а через 14 дней приема эффективность лекарства составляет 90% от маскимально возможного.

Препарат назначается для взрослых с гипертриглицеридемией или без нее и при гиперхолeстеринемии, вне зависимости от возраста, пола или расы. Препарат может применяться и у пациентов с семейной гиперхолeстеринемией или сахарным диабетом.
На фоне приема Крестора в дозировке 10 мг у 80% заболевших со средним базовым уровнем холестерина ЛПНП в 4,8 ммоль/л (гиперхолeстеринемия IIа и в типов) наблюдается снижение ХС ЛПНП до ≤3 ммоль/л. У заболевших с семейной гиперхолeстеринемией, которые получют препарат в дозировке 20–80 мг, наблюдается позитивное изменение липидного профиля (клиническое обследование проводилось при участии 435 пациентов).

Уменьшение содержания ХС ЛПНП на 53% наблюдалось при 12-недельной терапии Крестором после титрования дозировки 40 мг/сутки, причем уровня ХС ЛПНП ≤3 ммоль/л удалось достигнуть у 33% заболевших. Больным с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией препарат назначался в дозировке 20 и 40 мг, и на фоне лечения Крестором уменьшение содержания ХС ЛПНП составляло 22%.
При сочетании с фенофибратом зарегистрирован аддитивный результат (уровень триглицеридов), который наблюдался и при сочетании с никотиновой кислотой (по отношению к ХС ЛПВП).
Пока нет данных по оценке снижения количества осложнений, которые обусловлены нарушениями липидного профиля (в частности, ишемическая болезнь сердца) – клинические исследования в настоящее время продолжаются.

Наибольшая концентрация действующего вещества в плазме крови наблюдается где-то через 5 часов после внутреннего применения Крестора. Биодоступность – приблизительно 20%. Кумулируется в печени. Объем распределения розувастатина – 134 л. Где-то 90% от введенной дозировки связывается плазменными белками (альбуминами).

Где-то 10% от дозировки розувастатина подвергается ограниченному метаболизму. Розувастатин – непрофильное вещество для метаболизма, осуществляющегося системой цитохрома Р450. Основной энзим, метаболизирующий розувастатин - CYP 2C9. В меньшей степени в метаболизме розувастатина принимают участие энзимы CYP 3A4, CYP 2C19 и CYP 2D6. Главные метаболиты действующего вещества - лактоновые метаболиты и N-дисметил. При их сравнении выяснилось, что N-дисметил где-то в половину (на 50%) менее активен, нежели розувастатин. Определено, что лактоновые метаболиты неактивны фармакологически.

Средний геометрический клиренс розувастатина – около 50 л/ч с коэффициентом вариации - 21,7%.Где-то 90% от введенной дозировки элиминируется в неизмененном виде кишечником с калом, причем выводится как невсосавшийся розувастатин, так и абсорбированный. 10% вещества элиминируется почками. Период полувыведения составляет где-то 19 часов, что при увеличении дозировки неизменно. В процессе печеночного захвата действующей молекулы вещества (как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы) участвует переносчик холестерина, который играет важную роль при элиминации розувастатина печенью.
Системная экспозиция розувастатина повышается пропорционально введенной дозе. В случае приема нескольких суточных доз лекарства фармакокинетические параметры действующего вещества Крестора не меняются.

Сравнительное обследование у пациентов, живущих в Азии (азиатская раса) выявило повышение AUC и увеличение максимальной концентрации розувастатина в 2 раза, по сравнению с данными у живущих в Европе и Азии европейцев. Воздействие факторов окружающей среды и генетических факторов на полученную разницу фармакокинетических параметров не выявлено. Между пациентами негроидной и европеоидной рас не обнаружено клинически значимых отличий в фармакокинетике розувастатина.

При нарушении почечных функций (легких или средних) плазменное содержание розувастатина и его активного метаболита (N-дисметила) существенно не меняется. При тяжелой почечной недостаточности с уровнем клиренса креатинина ≤30 мл/мин плазменная концентрация действующего вещества увеличивается в 3 раза (причем активный метаболит - N-дисметил повышается в 9 раз). Плазменная концентрация розувастатина у пациентов, получающих хронический гемодиализ, приблизительно на 50% больше. Обследование по изучению фармакокинетических параметров розувастатина у заболевших с заболеваниями почек проведено по сравнению с группой здоровых добровольцев.

Не выявлено повышения параметров периода полувыведения действующего вещества у заболевших при разных степенях печеночной недостаточности, которые оценивались по шкале Чайлд-Пью в 7 и менее баллов. У пациентов, оцененных в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, наблюдалось повышение периода полувыведения не менее чем в 2 раза. Пока отсутствует опыт применения розувастатина у заболевших печеночной недостаточностью с оценкой по шкале Чайлд-Пью в 9 и более.

Crestor (Крестор) - показания к применению:

· Терапия атеросклероза для замедления прогрессирования болезни у заболевших, которым показано гиполипидемическое лечение;
· при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к другому холестеринснижающему лечению (в частности, ЛПНП-аферез) или диете, а так же в тех случаях, когда подобное лечение неэффективно;
· как дополнение к диете – при смешанной гиперхолестеринемии (тип IIв) в случае, когда немедикаментозные методы (снижение массы тела, физическая активность) и изменение питания неэффективны;
· первичная гиперхолестеринемия тип IIа (в том числе - семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия).

Crestor (Крестор) - способ применения:

Препарат используют внутрь, запивая водой, в любое время суток вне зависимости от приема пищи. Не разжевывать.
Дозу Крестора подбирают в зависимости от ответа на лечение и цель применения розувстатина, при этом надлежит учитывать рекомендации по целевым уровням липопротеидов. Во время лечения препаратом пациенту прописывают гиполипидемическую диету (стандартную) для постоянного использования.

В случае замены применения других ГМГ-КоА-редуктазы или при первом назначении Крестора предлогается стартовая дозировка в пределах 5-10 мг/сутки. Выбор дозировки зависит от индивидуальных показателей холестерина, риска развития побочных действий и факторов риска появления в будущем осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. При недостаточном эффекте возможно повышать дозировку Крестора не ранее, чем через 21 день после начала приема лекарства (поскольку максимальный терапевтический результат развивается именно к этому сроку). Прием Крестора в дозе 40 мг вызывает увеличенный риск появления побочных действий лекарства по сравнению с более меньшими дозировками, поэтому увеличение дозировки Крестора до 40 мг/сутки разрешается только при высокой степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений (включая заболевших с семейной гиперхолестеринемией) и при тяжелой гиперхолестеринемии. Увеличение дозировки до 40 мг/сутки проводят только в случае, если желаемый результат от использования Крестора в 20 мг/сутки не был достигнут, при этом больной должен находиться под тщательным наблюдением врача. Особенное внимание к такому пациенту нужно при первых днях приема Крестора в дозе 40 мг/сутки.

Повышение дозировки целесообразно в случае, недостаточного желаемого результата при приеме дозировки 20 мг и при условии, что пациенты будут находиться под тщательным наблюдением специалиста. Особый контроль рекомендован в начале приема 40 мг лекарства.
Больным гериатрического профиля коррекция дозировки лекарства не требуется.

При почечной недостаточности
Больным с легкой степенью коррекция дозировки не требуется. Больным с недостаточностью почечных функций средней степени тяжести стартовая дозировка розувастатина должна составлять 5 мг/сут.
Наибольшая суточная дозировка при почечной недостаточности легкой степени - 40 мг/сутки, при почечной недостаточности средней степени тяжести (с уровнем клиренса креатинина ≤60 мл/мин) - 20 мг/сутки.
Противопоказано назначение Крестора пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности.

При печеночной недостаточности
Опыт применения Крестора у заболевших с печеночной недостаточностью, которым проведена оценка по шкале Чайльд-Пью в 9 баллов и более, отсутствует. Противопоказано назначение Крестора пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

Этнические группы
Наблюдается повышение системной концентрации розувастатина у пациентов монголоидной расы. Таким больным нужно начинать терапию с дозировки в 5 мг/сут, причем наибольшая дозировка должна составлять 20 мг/сутки. Назначение Крестора для заболевших монголоидной расы в дозировке 40 мг/сутки противопоказано.

При склонности к развитию миопатии
У заболевших, имеющих склонность к возникновению миопатии, стартовая дозировка розувастатина должна составлять 5 мг/сутки, наибольшая дозировка - 20 мг/сутки. Таким пациентам противопоказано назначение дозировки Крестора в 40 мг/сутки.

Crestor (Крестор) - побочные действия:

Частота развития побочных действий, как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, зависит от применяемой дозировки.
Частота развития побочных действий оценивалась следующим образом: частые побочные действия (≥1/100, ≤1/10), нечастые побочные действия (≥1/1000, ≤1/100), редкие побочные действия (≥1/10 000, ≤1/1000), очень редкие побочные действия (≤1/10 000). Побочные действия при применении Крестора оценены как умеренно выраженные и купирующиеся самостоятельно. Прекращение терапии Крестором во время клинических испытаний из-за появления побочных действий составило 4% и менее.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль (часто).
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции (в т.ч. ангионевротический отек) – редко.
Со стороны кожи и ее придатков: высыпания, зуд, крапивница (нечастные побочные действия).
Со стороны опорно-двигательной системы: рабдомиолиз и миопатия (редко), боли в мышцах (часто). Миопатию, боли в мышцах и (редко) рабдомиолиз отмечали у заболевших, которые принимали любые дозировки Крестора, но особенно у тех, кто использовал дозировку в 20 мг/сут. Дозозависимое повышение уровня креатинфофсокиназы (КФК), отмечавшееся у пациентов, которые принимали Крестор, в большинстве случаев было не выражено, преходяще и без симптомов. В случае увеличения уровня КФК в 5 и больше раз прием розувастатина прекращают.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, боли в животе, тошнота (часто), панкреатит (редко).

Со стороны мочевыделительной системы: канальцевая протеинурия. Отмечали изменение количества белка в моче в градации от отсутствия до следов белка или до двух плюсов и более у ≤1% заболевших, которым назначали дозу Крестора 10–20 мг/сутки. При приеме дозировки в 40 мг/сутки число таких пациентов составило где-то 3% заболевших. При применении дозировки Крестора в 20 мг/сутки наблюдались незначительные повышения количества белка в моче. Протеинурия в большинстве случаев снижалась или исчезала при продолжении приема и не являлась симптомом развития острого заболевания почек или прогрессирования уже существующего.
Со стороны печени: у незначительного числа заболевших отмечено дозозависимое увеличение содержания трансаминаз, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Повышение трансаминаз в большинстве случаев было преходящим, без симптомов и незначительным.
Другие: астения (часто).

После широкого внедрения Крестора в медицинскую практику так же зарегистрированы следующие побочные эффекты:
Со стороны скелетно-мышечной системы: боли в суставах (редко).
Со стороны нервной системы: полинейропатия (очень редко).
Со стороны гепатобиллиарной системы: гепатит и желтуха (очень редко).

Crestor (Крестор) - противопоказания:

· Заболевания печени в активной стадии, в том числе стойкое увеличение уровня трасаминаз невыясненного генеза, а так же любое увеличение трансаминаз с уровнем, в 3 раза и более превышающее верхнюю границу нормы;
· выраженное нарушение почечных функций с клиренсом креатинина ≤30 мл/мин;
· одновременное использование циклоспорина;
· в период беременности и вскармливания грудью;
· повышенная чувствительность иммунной системы к розувастатину или любому другому компоненту Крестора;
· препарат не прописывают пациенткам, не использующим высокоэффективных и эффективных методов контрацепции;
· миопатия;
· дозировка Крестора в 40 мг/сутки противопоказана больным с повышенным риском развития рабдомиолиза или миопатии;
· возраст до 18 лет.

Crestor (Крестор) - беременность:

Крестор противопоказан для назначения беременным женщинам. В случае назначения кормящей матери грудное вскармливание прекращают. Перед лечением Крестором у женщин репродуктивного возраста нужно провести тест на беременность. Во время приема лекарства нужно использовать адекватные методы контрацепции.

Взаимодействие с иными лекарственными средствами:
При одновременном применении циклоспорина и розувастатина АUC последнего была где-то в 7 раз больше, чем такой же параметр у здоровых добровольцев. Одновременное использование этих препаратов не изменяет плазменной концентрации циклоспорина.

В начале лечения и во время увеличения дозировки Крестора у пациентов, которые одновременно получают варфарин и другие антагонисты витамина К, как и в случае приема других ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы, могут наблюдаться повышение INR — International Normalised Ratio - протромбинового времени. Отмена Крестора или снижение его дозировки вызывают снижение INR. При комбинации Крестора с антагонистами витамина К предлогается мониторинг INR (протромбинового времени).

Одновременное использование липидоснижающих препаратов (в частности, гемифиброзила) и розувастатина вызывает увеличение максимальной плазменной концентрации розувастатина и увеличивают его АUC в 2 раза.
Одновременное использование эзетимиба и Крестора не вызывало изменений максимальной плазменной концентрации обоих средств, а так же и AUC. Несмотря на то, не предлогается исключать их фармакологического взаимодействия с развитием побочных действий.

Не ожидается фармакокинетического взаимодействия с фибратами, но имеется вероятность взаимодействия фармакодинамики. Гемофибраты, гемфиброзил, другие фибраты и липидоснижающие дозировки никотиновой кислоты (в дозе, эквивалентной 1 г/сутки или более) потенцируют риск развития миопатии при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Это обусловлено, возможно, тем, что эти средства вызывают возникновение миопатии при их назначении в роли монотерапии. Поэтому при таком сочетании пациентам предлогается вначале назначать дозу Крестора 5 мг/сут.

В фармакокинетическом испытании на здоровых добровольцах сочетание Крестора и комбинированного средства, содержащего два ингибитора протеаз (100 мг ритонавора и 400 мг лопинавира) ассоциировалось с повышением AUC для Крестора где-то в 2 раза. При этом наибольшая концентрация розувастатина увеличивалась где-то в 5 раз. Не изучались взаимодействия с иными ингибиторами протеаз. При назначении Крестора ВИЧ-инфицированным пациентам, которые принимают ритонавир/лопинавир на фоне применения Крестора, нужно учитывать соотношение риск/польза, особенно при увеличении дозировки или в начале лечения.

Одновременный прием эритромицина и розувастатина вызывает снижение АUC розувастатина на 20% и максимальную плазменную концентрацию его на 30%.Подобное взаимодействие развивается в связи с повышением моторики кишечника из-за приема эритромицина.
Клиническое значение взаимодействия антацидов и Крестора не изучали. Одновременное использование антацидов с включением в состав магния гидроксида или алюминия и розувастатин вызывает уменьшение концентрации последнего в плазме крови на 50%. Если антацидные средства принимать через 2 часа после розувастатина, то этот результат менее выражен.
Не ожидается клинически значимого взаимодействия с дигоксином.

Одновременное использование розувастатина и оральных контрацептивов увеличивет АUC норгестрела и АUC этинилэстрадиола на 34% и 26% соответственно. Поэтому повышение плазменной концентрации надлежит учитывать при приеме контрацептивов. Фармакокинетические параметры при комбинации Крестора и препаратов для гормонозаместительной терапии не изучались, но такое взаимодействие исключить запрещено. Подобную комбинацию средств широко применяли во время проведения клинических исследований - все пациенты переносили ее нормально.

Результаты исследования по взаимодействию in vivo и in vitro свидетельствуют, что действующее вещество Крестора не считается ни индуктором, ни ингибитором ферментов системы цитохрома Р450. Розувастатин считается лишь слабым субстратом для действия этих ферментов. Между кетоконазолом (ингибитором СYР 3А4 и СY Р 2А6) или флуконазолом (ингибитором СYР 3А4 и СYР 2А9) и розувастатином клинически значимое взаимодействие не определяли. Одновременный прием итраконазола (ингибитора СY Р3А4) и розувастатина увеличивет АUС последнего на 28%, что не имеет клинического значения. Поэтому не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом цитохрома Р450.

Crestor (Крестор) - передозировка:

При превышении дозировки специфического лечения не разработано. Используют симптоматические средства и поддерживающую терапию. При превышении дозировки нужно контролировать печеночные функции и содержание креатинфософкиназы (КФК). Маловероятна эффективность гемодиализа.

Crestor (Крестор) - форма выпуска:

Таблетки по 10; 20; 40 мг. В блистере 28 таблеток.

Crestor (Крестор) - условия хранения:

Хранить при температуре не более 30°С. Беречь от детей. Отпускается по рецепту.

Crestor (Крестор) - состав:

Крестор 10 мг
Активное вещество: розувастатин 10 мг.
Неактивные вещества: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кальция фосфат, магния стеарат, кросповидон, глицерол триацетат, гипромеллоза, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид, вода очищенная.

Крестор 20 мг
Активное вещество: розувастатин 20 мг.
Неактивные вещества: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кальция фосфат, магния стеарат, кросповидон, глицерол триацетат, гипромеллоза, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид, вода очищенная.

Крестор 40 мг
Активное вещество: розувастатин 40 мг.
Неактивные вещества: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, кальция фосфат, магния стеарат, кросповидон, глицерол триацетат, гипромеллоза, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид, вода очищенная.

Crestor (Крестор) - дополнительно:

При повышенном риске развития миопатии или рабдомиолиза нужно учитывать соотношение пользы от лечения и потенциального риска; такие пациенты подлежат тщательному врачебному наблюдению. В случае, если уровень КФК повышается существенно (в 5 раз и больше) еще до начала лечения, принимать розувастатин не надлежит. Определение кретинфосфокиназы для контроля над возможным развитием рабдомиолиза или миопатии нецелесообразно проводить при наличии других вероятных факторов для увеличения КФК или после интенсивных физических нагрузок, поскольку это может способствовать некорректной трактовке полученных результатов. В случае, если исходное содержание креатинфосфокиназы увеличено в 5 раз и более, следующее определение фермента в сыворотке крови нужно провести не менее, чем через 5 (максимум - 7) дней. Не надлежит начинать лечение Крестором, если повторное определение покажет высокий исходный уровень креатинфосфокиназы (в 5 раз больше, чем верхняя граница нормы).

Крестор, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, надлежит назначать с осторожностью пациентам, имеющим склонность к развитию миопатии/рабдомиолиза. Факторами риска рабдомиолиза или миопатии могут быть: гипотиреоидизм; почечная недостаточность; состояния, которые вызывают увеличение плазменной концентрации розувастатина; злоупотребление алкоголем; возраст старше 70 лет; наличие наследственных заболеваний мышц в семейном или индивидуальном анамнезе; миотоксичность, спровоцированная применением других фибратов или ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы в анамнезе; одновременное использование фибратов.

Если пациенту назначен Крестор, его обязательно информируют об обязательном немедленном сообщении лечащему врачу про все случаи неожиданной слабости в мышцах, мышечных болей или спазмов, особенно если они сопровождаются лихорадкой и недомоганием. У таких заболевших требуется определение уровня креатинфосфокиназы (КФК). Прием Крестора нужно прекратить, если содержание КФК существенно увеличено (в 5 раз и более), или при резкой выраженности мышечных симптомов, которые вызывают постоянный ежедневный дискомфорт даже при содержании креатинфосфокиназы, не достигшем 5-кратногоувеличения. Если признаки исчезают и содержание КФК возвращается к исходному физиологическому значению, рассматривают способность повторного приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или Крестора в дозах, меньших от предыдущих. Такой больной нуждается в тщательном наблюдении врача. Рутинный контроль КФК в случае отсутствия признаков рабдомиолиза или миопатии проводить нецелесообразно.

Не было признаков повышения влияния Крестора на скелетные мышцы во время проведения клинических исследований при сопутствующей терапии. Несмотря на то, имеется сообщения о повышении количества случаев миопатии и миозита у заболевших, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы на фоне применения производных фибриновой кислоты (в том числе и при назначении таких средств, как никотиновая кислота, гемфиброзил, циклоспорин, ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые препараты и макролидные антибиотики). Гемфиброзил усиливает риск развития миопатии при комбинации Крестора с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Не предлогается назначать Крестор и гемфиброзил одновременно. Нужно тщательно оценить соотношение вероятной пользы и потенциального риска при назначении комбинации ниацина, фибратов и Крестора.
Противопоказано одновременное назначение с фибратами Крестора в дозе 40 мг.

Крестор не предлогается назначать больным с острыми тяжелыми состояниями (в частности, при артериальной гипотензии, травмах, сепсисе, при проведении обширных хирургических вмешательств, выраженных эндокринных, метаболических или электролитных нарушениях, а так же в случае неконтролируемой эпилепсии, поскольку эти состояния могут стать факторами риска появления рабдомиолиза/миопатии).

У заболевших, которые принимают розувастатин в высоких дозах (как правило - в дозировке 40 мг/сутки), наблюдались случаи канальцевой протеинурии. Канальцевая протеинурия носила характер кратковременный или преходящий в большинстве случаев. Эта протеинурия не являлась свидетельством развития острого заболевания почек или прогрессирования уже существующего. Больным, получающим Крестор в дозировке 40 мг/сутки, предлогается периодически проводить контроль за функциональными параметрами почек в течение приема Крестора (всего курса терапии).
При приеме розувастатина, особенно в дозах где-то 20 мг/сутки, были сообщения об эффектах со стороны скелетных мышц, в частности, боли в мышцах, рабдомиолиз или миопатия. Но при сочетании эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы рабдомиолиз развивался в очень нечастых случаях.

Безопасность и эффективность применения Крестора у детей не установлены. В педиатрической практике опыт использования розулостатина ограничен малым количеством наблюдений (дети до 8 лет и старше при наличии гомозиготной семейной гиперхолестеринемии). Поэтому не предлогается использовать Крестор для лечения в педиатрической практике.

Важно!
Перед применением лекарства Крестор вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция предназначена исключительно для ознакомления.