Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от светло-желтого до светло-коричневого цвета.
1 фл.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксида раствор 3Н.
Антибиотик.
Фармакологическое воздействие
Даптомицин считается циклическим липопептидом природного происхождения, активным только в отношении грамположительных бактерий.
Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.
In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном использовании (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз у человека) соотношение AUC/МИК (площадь под кривой "концентрация–время"/минимальная ингибирующая концентрация) и Cmax/МИК (наибольшая концентрация в крови/минимальная ингибирующая концентрация) коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.
В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят:Staphylococcus aureus*, Staphylococcus haemolyticus, коагулазо-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
*отмечены виды, активность лекарства в отношении которых, продемонстрированная в клинических исследованиях, рассматривалась как удовлетворительная.
В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.
Даптомицин полезен у заболевших с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты)
При использовании лекарства в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/ в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина как правило имеет линейный характер и не зависит от времени; равновесная концентрация достигается через 3 дня.
В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном использовании.
Распределение
У здоровых добровольцев Vd даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0.1 л/кг, что соответствует распределению лекарства прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном использовании даптомицин как правило распределяется в нормально васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.
Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связь с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.
Метаболизм
В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием системы ферментов цитохрома Р450 (CYP450).
При назначении лекарства людям в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при использовании меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.
Выведение
Препарат выводится как правило путем экскреции почками. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках.
После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг.
При однократном использовании 78% даптомицина выводится через почки и 5% - через кишечник. Около 50% от дозировки лекарства выводится в неизмененном виде с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Коррекции дозировки лекарства у лиц старше 65 лет не требуется.
Фармакокинетика даптомицина у детей и подростков (младше 18 лет) не изучалась.
У заболевших с умеренным (Индекс Массы Тела, ИМТ, 25-40 кг/м2) и выраженным (ИМТ > 40 кг/м2) ожирением отмечается повышение AUC на 28% и 42% соответственно, по сравнению с пациентами с правильной массой тела. Но коррекции дозировки лекарства у заболевших с избыточной массой тела не требуется.
Пол пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику даптомицина.
При использовании даптомицина в дозе 4 или 6 мг/кг у заболевших с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и повышение AUC даптомицина.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и почечной недостаточностью, AUC и T1/2 даптомицина повышаются где-то в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
Поскольку у пациентов с легким и умеренными нарушениями функции печени (<8 баллов по шкале Child-Pough) фармакокинетика даптомицина по сравнению со здоровыми добровольцами не изменяется, коррекции дозировки лекарства у данной категории заболевших не требуется.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Child-Pough) фармакокинетика даптомицина не изучалась.
Показания к применению лекарства
Кубицин вводится путем в/в инфузии в течение, как минимум, 30 мин.
При осложненных инфекциях кожи и мягких тканей рекомендуемая дозировка для взрослых – 4 мг/кг 1 раз/ в течение 7-14 дней или до исчезновения инфекции. При развитии бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, прописывают 6 мг/кг лекарства 1 раз.
При бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит, рекомендуемая дозировка для взрослых – 6 мг/кг 1 раз/ в течение 2-6 недель по усмотрению лечащего врача .
У пациентов с КК ≥30 мл/мин коррекции дозировки лекарства не требуется. У пациентов с КК <30 мл/мин или заболевших, получающих гемодиализ или непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ, интервал между введением Кубицина должен быть увеличен до 48 ч (данная коррекция интервала дозирования, не была изучена в клинических исследованиях и основана на данных фармакокинетического моделирования). Пациентам с терминальной стадией заболевания почек Кубицин надлежит вводить в этот же день после проведения гемодиализа.
У пациентов с легким и умеренными нарушениями функции печени (<8 баллов по шкале Child-Pough) коррекции дозировки лекарства не требуется.
Поскольку у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Child-Pough) эффективность и безопасность применения даптомицина не изучалась, надлежит соблюдать осторожность при назначении Кубицина у данной категории заболевших.
Больным старше 65 лет при отсутствии тяжелых нарушений функции почек препарат прописывают с осторожностью в дозе 4 или 6 мг/кг 1 раз/ Поскольку опыт применения Кубицина у пациентов старше 65 лет ограничен, нужно соблюдать осторожность при использовании лекарства у данной категории заболевших.
Поскольку эффективность и безопасность Кубицина у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена, препарат не предлогается использовать у данной категории заболевших.
Правила приготовления и введения раствора Кубицина
Приготовление раствора Кубицина проводят в асептических условиях.
Нужно удалить полипропиленовый "flip of" колпачок для обнаружения центральной части резиновой пробки. 7 или 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций вводят во флакон через центр резиновой пробки, направляя иглу к стенке флакона. Флакон нужно осторожно вращать для обеспечения полного растворения лекарства, после чего оставить его на 10 мин. Затем флакон осторожно встряхивают в течение 5 мин до получения необходимого прозрачного восстановленного раствора. Во избежание вспенивания лекарства флакон запрещено встряхивать интенсивно. Полное растворение лиофилизата зачастую происходит в течение 15 мин.
До введения Кубицина надлежит визуально проконтролировать качество растворения лекарства и цвет раствора. Раствор Кубицина должен быть от бледно-желтого до светло-коричневого цвета. При изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц препарат использовать запрещено.
Химическая и физическая стабильность растворенного лекарства во флаконе сохраняется в течение 4 ч при температуре до 30°C; 12 ч при температуре до 25°C; до 48 ч при 2-8°C.
Разведенный раствор лекарства для в/в введения надлежит использовать сразу после приготовления!
Если приготовленный инфузионный раствор не использован срочно, время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8°С.
Химическая и физическая стабильность разведенного раствора в инфузионном мешке сохраняется течение 12 ч при температуре до 25°C или 24 ч при 2-8°C.
Суммарный срок хранения раствора даптомицина во флаконе и разведенного раствора лекарства в инфузионном мешке не должен превышать 12 ч при температуре 25°C или 24 ч при 2-8°C.
Запрещено смешивать Кубицин с глюкозосодержащими растворами.
Побочное воздействие
Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, тошнота, рвота, диарея, грибковые инфекции, сыпь, реакции в месте введения, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) и печеночных ферментов: АЛТ, АСТ и ЩФ.
В ходе клинических исследований отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их появления: часто (≥ 1/100, < 1/10); иногда (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1 000),очень редко ≤ 1/10,000), в том числе отдельные сообщения. В каждой группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекционные заболевания: часто - грибковые инфекции; иногда - инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения метаболизма и питания: иногда - анорексия, гипергликемия.
Психические нарушения: иногда - тревога, бессонница.
Изменение лабораторных показателей: часто - нарушения лабораторных показателей функции печени (повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ), повышение активности КФК; иногда - нарушение электролитного баланса, повышение в плазме крови уровня креатинина, повышение уровня миоглобина, повышение активности лактатдегидрогеназы.
При использовании Кубицина в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления.
Изменение лабораторных показателей: в некоторых случаях - миопатия, проявляющаяся мышечными симптомами и повышением активности КФК, сопровождалась повышением уровня трансаминаз. Повышение активности трансаминаз вероятно было связано с влиянием лекарства на скелетную мускулатуру. В большинстве случаев отмечалось повышение активности трансаминаз 1-3 степени, исчезающее после прекращении терапии Кубицином
Противопоказания к применению лекарства
Безопасность и эффективность применения Кубицина у детей и подростков младше 18 лет не изучались.
С осторожностью прописывают Кубицин пациентам с нарушениями функции почек (КК <80 мл/мин), ожирением, тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Child-Pough), больным старше 65 лет.
Нужно с осторожностью использовать Кубицин вместе с потенциально нефротоксичными лекарствами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех заболевших (независимо от исходного состояния почечной функции).
Больным с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин), а также одновременно с лекарственными средствами, вызывающими миопатию, препарат надлежит назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск.
Использование Кубицина у беременных не изучалось.
В экспериментальных исследованиях даптомицин не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, формирование и созревание плода, роды и постнатальное развитие.
Назначать препарат при беременности надлежит только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли даптомицин с грудным молоком у человека. При необходимости применения лекарства в период лактации кормление ребенка грудью требуется прекратить.
Использование при нарушениях функции печени
С осторожностью прописывают Кубицин пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Child-Pough), больным старше 65 лет.
Использование при нарушениях функции почек
С осторожностью прописывают Кубицин пациентам с нарушениями функции почек (КК <80 мл/мин).
При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) Кубицин нужно сочетать с соответствующими антибиотиками. Ограниченный опыт применения даптомицина при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, не позволяет сделать выводы о клинической эффективности Кубицина.
Опыта применения лекарства у заболевших после протезирования клапанов нет.
По данным клинических исследований Кубицин неэффективен у заболевших с пневмонией, при бактериемии у пациентов с тяжелым левосторонним эндокардитом, вызванным Staphylococcus аureus.
При глубоко локализованных инфекциях для достижения клинического эффекта надлежит незамедлительно проводить соответствующее хирургическое вмешательство (в т.ч. санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов).
Поскольку при использовании почти всех антибактериальных препаратов отмечалось развитие антибиотик-ассоциированных колитов и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени (угрожающие жизни состояния), надлежит учитывать возможность развития данных нежелательных явлений и при использовании Кубицина и контролировать состояние пациентов с диареей во время лечения или вскоре после его окончания.
Механизм развития резистентности к даптомицину не установлен.
Снижение чувствительности к даптомицину, также как и к другим антибактериальным препаратам, наблюдалось при использовании у пациентов с тяжелыми, трудно поддающимися лечению инфекциями и/или в течение длительного периода времени. В отдельных случаях при использовании Кубицина у пациентов (6 человек) с эндокардитом и бактериемией наблюдалось снижение чувствительности к даптомицину, вероятно являвшееся причиной неэффективности антибиотикотерапии. В клинической практике также отмечались отдельные случаи снижения чувствительности к даптомицину.
Поскольку данные о структуре антибиотикорезистентности различаются в зависимости от географического района и меняются с течением времени, предлогается учитывать локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.
При возникновении сомнений в эффективности лекарства, по крайней мере в отношении некоторых типов возбудителей (с учетом локальной антибиотикорезистентности), предлогается проконсультироваться с квалифицированным специалистом. При развитии антибиотикорезистентности к даптомицину нужно принять соответствующие меры.
Поскольку в ходе клинических исследований у заболевших, получавших Кубицин, повышение активности КФК (≥ 5 раз превышающее ВГН) без развития мышечных симптомов отмечалось чаще, чем при использовании лекарства сравнения (1.9% и 0.5% соответственно), нужно соблюдать следующие рекомендации:
В случае развития симптомов периферической невропатии надлежит обследовать заболевших и рассмотреть вопрос о прекращении лечения Кубицином
При введении Кубицина отмечались отдельные случаи развития почечной недостаточности, но связь данного нежелательного явления с препаратом не установлена.
У заболевших с тяжелой почечной недостаточностью вероятно возрастание концентрации даптомицина в плазме крови, приводящее к увеличению риска развития миопатии.
В клинических исследованиях нарушения почечной функции чаще наблюдались у пациентов, получавших препарат сравнения, чем Кубицин.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Воздействие лекарства на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось.
Лечение: предлогается медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Даптомицин медленно выводится из организма путем гемодиализа (около 15% принятой дозировки выводится через 4 ч) или с помощью перитонеального диализа (около 11% введенной дозировки удаляется через 48 ч).
Даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется с участием системы изоферментов цитохрома Р450 (CYP450).
Поскольку в исследованиях in vitro препарат не оказывает клинически значимого индуцирующего или ингибирующего влияния на систему изоферментов CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4), развитие CYP450-зависимых взаимодействий у человека маловероятно.
Опыт одновременного применения даптомицина с лекарствами, использование которых может сопровождаться миопатией, ограничен. Но отмечено несколько случаев повышения активности КФК и развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих Кубицин вместе с лекарствами, вызывающими миопатию. Назначать Кубицин вместе с лекарственными средствами, вызывающими миопатию, надлежит только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.
При использовании Кубицина вместе с лекарствами, могущими вызвать миопатию, нужно контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю и обеспечить наблюдение за больными с целью своевременного выявления любых симптомов, указывающих на развитие миопатии.
Поскольку выведение даптомицина происходит главным образом путем почечной фильтрации, его плазменная концентрация может возрастать при одновременном использовании с лекарственными лекарствами, снижающими почечную фильтрацию (в т.ч. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при использовании даптомицина с указанными лекарствами вероятно развитие фармакодинамического взаимодействия вследствие кумулятивного эффекта на почечную функцию.
В клинической практике отмечались случаи взаимодействия даптомицина со специфическим реагентом, используемым при определении протромбинового времени/Международного Нормализованного отношения (ПВ/МНО). Это взаимодействие приводило к выраженному удлинению ПВ и повышению МНО. При выявлении отклонения ПВ/МНО у пациентов, получающих лечение Кубицином, надлежит учитывать возможность взаимодействия даптомицина in vitro с лабораторным реактивом. Вероятность ошибки в определении ПВ или МНО возможно свести минимуму, если произвести забор крови при максимально низкой концентрации даптомицина в плазме крови.
При необходимости препарат возможно использовать (вводить в/в) одновременно вместе с азтреонамом, цефтазидимом, цефтриаксоном, гентамицином, флуконазолом, левофлоксацином, допамином, гепарином и лидокаином.
Фармацевтическая несовместимость
Запрещено смешивать Кубицин с глюкозосодержащими растворами.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 3 года.
Препарат не надлежит использовать по истечении срока годности.