Капсулы твердые желатиновые, непрозрачные, синие/белые, с нанесенной зелеными чернилами надписью "30 mg" и идентификационным кодом "9543"; содержимое капсул - пеллеты от белого до серовато-белого цвета. 1 капс. дулоксетина гидрохлорид 30 мг. Вспомогательные вещества: сахароза, гипромеллоза, сахар гранулированный (не более 92% сахарозы, крахмал), тальк, гипромеллозы ацетата сукцинат, триэтилцитрат, краситель белый (титана диоксид, гипромеллоза). Состав оболочки: индигокармин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.
Капсулы твердые желатиновые, непрозрачные, синие/зеленые, с нанесенной белыми чернилами надписью "60 mg" и идентификационным кодом "9542"; содержимое капсул - пеллеты от белого до серовато-белого цвета. 1 капс. дулоксетина гидрохлорид 60 мг. Вспомогательные вещества: сахароза, гипромеллоза, сахар гранулированный (не более 92% сахарозы, крахмал), тальк, гипромеллозы ацетата сукцинат, триэтилцитрат, краситель белый (титана диоксид, гипромеллоза). Состав оболочки: индигокармин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин, краситель железа оксид желтый.
Клинико-фармакологическая группа: Антидепрессант.
Фармакологическое воздействие
Антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина). Слабо подавляет захват допамина, не обладает значимым сродством к гистаминовым, допаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина). Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь выражается повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме невропатической этиологии.
Всасывание
После приема внутрь дулоксетин нормально абсорбируется из ЖКТ, всасывание начинается через 2 ч после приема, Cmax достигается через 6 ч после приема. Прием одновременно с пищей увеличивает время достижения Cmax до 10 ч, что понижает степень всасывания (приблизительно на 10%), однако не влияет на величину Cmax.
Распределение
Связывание с белками плазмы высокое (более 90%), как правило с альбумином и α1-глобулином. Нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками.
Метаболизм
Дулоксетин активно биотрансформируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, которые катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат конъюгат 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина). Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью.
Выведение
T1/2 составляет 12 ч. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/ч. Выводится с мочой в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При проведении исследований установлены некоторые различия между фармакокинетическими процессами у мужчин и женщин (средний клиренс дулоксетина ниже у женщин), однако необходимости в коррекции дозировки в зависимости от пола нет. При проведении исследований установлены некоторые различия между фармакокинетическими процессами между пациентами среднего и приклонного возраста (AUC выше и T1/2 больше у пожилых), однако необходимости в коррекции дозировки в зависимости только от возраста пациентов нет. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, значения Cmax и AUC дулоксетина увеличивались в 2 раза.
В связи с этим надлежит рассмотреть целесообразность уменьшения дозировки лекарства у пациентов с клинически выраженными нарушениями функции почек. У пациентов с клиническими признаками печеночной недостаточности может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина. После однократного приема дулоксетина в дозе 20 мг у 6 пациентов с циррозом печени и умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) длительность T1/2 дулоксетина была где-то на 15% выше, чем у здоровых людей соответствующего пола и возраста с пятикратным увеличением средней величины AUC.
Тем не менее, что Cmax у пациентов с циррозом была такой же, как и у здоровых людей, T1/2 приблизительно в 3 раза больше.
Рекомендуемая начальная дозировка лекарства составляет 60 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно повысить суточную дозу с 60 мг до максимальной дозировки 120 мг/сут (разделенные на 2 приема). Систематическая оценка безопасности применения лекарства в дозе выше 120 мг не проводилась.
У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин) начальная дозировка должна составлять 30 мг 1 раз/сут.
У пациентов с нарушениями функции печени надлежит понизить начальную дозу лекарства или сократить кратность приема. Клинического опыта применения лекарства у пациентов в возрасте до 18 лет нет. Капсулы надлежит проглатывать целиком, не разжевывая и не раздавливая. Запрещено добавлять препарат в пищу или смешивать его с жидкостями, т.к. это может повредить кишечнорастворимую оболочку пеллет. Препарат возможно принимать независимо от приема пищи.
Побочное воздействие
Побочные эффекты представлены по системам органов с указанием частоты встречаемости в соответствии со следующими критериями: часто – ≥10%; иногда – от ≥1% до <10%; очень редко - ≤1%.
При отмене лекарства часто отмечались головокружение, тошнота, головная боль.
У пациентов с болевой формой диабетической невропатии может наблюдаться незначительное увеличение глюкозы в крови до еды.
С осторожностью используют при обострении маниакального/гипоманиакального состояния, эпилептических припадках, мидриазе, нарушении функции печени или почек, у пациентов со склонностью к суицидальным попыткам.
Беременность и лактация
Использование лекарства при беременности вероятно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, т.к. клинического опыта применения дулоксетина при беременности недостаточно. При необходимости применения лекарства в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (из-за отсутствия опыта применения). Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период применения дулоксетина им нужно сообщить об этом своему лечащему врачу.
Использование при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени надлежит понизить начальную дозу лекарства или сократить кратность приема.
Использование при нарушениях функции почек
У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин) начальная дозировка должна составлять 30 мг 1 раз/сут.
При назначении ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с ингибиторами МАО отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом (гипертермия, ригидность, миоклонус, различные нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций организма и изменения психического статуса, включая выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому). Такие реакции возможны также в случаях, когда ингибитор обратного захвата серотонина был отменен незадолго до назначения ингибиторов МАО (вероятно развитие симптомов, в т.ч. характерных для злокачественного нейролептического синдрома). Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ингибиторов МАО не оценивались ни у людей, ни у животных.
Использование Симбалты одновременно с ингибиторами МАО или в период до 14 дней после их отмены не предлогается, т.к. дулоксетин считается ингибитором обратного захвата серотонина, и норэпинефрина (норадреналина). Ингибиторы МАО не надлежит назначать в течение как минимум 5 дней после отмены дулоксетина. Как и другие препараты, оказывающие аналогичное воздействие на ЦНС, дулоксетин надлежит с осторожностью использовать у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе, а также с эпилептическими припадками в анамнезе. Депрессивные состояния сопровождаются высоким риском развития суицидального поведения.
Вследствие этого пациенты с диагнозом депрессии, принимающие дулоксетин, должны информировать врача о любых беспокоящих мыслях и чувствах. На фоне применения лекарства вероятно развитие мидриаза, надлежит проявлять осторожность при назначении дулоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.
У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК< 30 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью наблюдается повышение концентрации дулоксетина в плазме. Если у таких пациентов прием дулоксетина клинически обоснован, надлежит использовать препарат в более низких начальных дозах.
У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными заболеваниями сердечно-сосудистой системы рекомендовано проводить контроль АД. На фоне применения лекарства пациенты должны соблюдать осторожность при употреблении алкоголя.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациенты, принимающие дулоксетин, должны соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности (из-за возможного появления сонливости).
Известно о случаях передозировки при одномоментном приеме внутрь до 2000 мг дулоксетина как одного, так и в сочетании с иными лекарствами. Симптомы (как правило в случаях сочетанной передозировки): серотониновый синдром, сонливость, рвота, клонические судороги. Крайне редко и также как правило в случаях сочетанной передозировки сообщалось о летальных последствиях. Лечение: рекомендуют контроль состояния сердечно-сосудистой системы и других основных показателей жизнедеятельности; при необходимости проводят симптоматическую терапию.
В случае развития серотонинового синдрома вероятно лечение ципрогептадином и использование методов нормализации температуры тела. Специфического антидота нет.
Одновременное использование дулоксетина (в дозе 60 мг 2 раза/сут) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое воздействие на метаболизм других лекарственных средств - субстратов CYP1A2. Одновременный прием дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP1A2 (в частности, фторхинолоны) может привести к повышению концентрации дулоксетина, т.к. CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина (назначение такой комбинации требует осторожности и снижения доз дулоксетина). Мощный ингибитор CYP1A2 флувоксамин (при приеме в дозе 100 мг 1 раз/сут) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина где-то на 77%.
При назначении дулоксетина с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 и имеющими узкий терапевтический индекс, надлежит проявлять осторожность (т.к. дулоксетин считается умеренным ингибитором CYP2D6).
При одновременном использовании с дулоксетином в дозе 60 мг 2 раза/сут AUC дезипрамина (субстрата CYP2D6) повышается в 3 раза. Одновременное использование с дулоксетином (в дозе 40 мг 2 раза/сут) повышало стабильную часть AUC толтеродина (применявшегося в дозе 2 мг 2 раза/сут) на 71%, однако не оказывало влияния на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита. Одновременное использование дулоксетина с потенциальными ингибиторами CYP2D6 может привести к повышению концентраций дулоксетина.
Пароксетин (при использовании в дозе 20 мг 1 раз/сут) снижал средний клиренс дулоксетина где-то на 37%.
При использовании дулоксетина с ингибиторами CYP2D6 (в частности, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) надлежит соблюдать осторожность.
При одновременном использовании дулоксетина и других лекарственных средств, действующих на ЦНС и обладающих сходным механизмом действия (включая этанол и этанолсодержащие препараты), вероятно взаимное усиление эффектов (такая комбинация требует осторожности).
Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому одновременное использование с иными лекарственными средствами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°C. Срок годности – 2 года. Не использовать позже даты, указанной на упаковке.