Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого или почти белого цвета. 1 фл. ганцикловир 500 мг.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат.
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат. Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro , так и in vivo. К вирусам, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус человека (ч-ЦМВ), вирусы простого герпеса типа 1 и типа 2 (Herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейн-Барр (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella zoster) и вирус гепатита В.
Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности лекарства у заболевших, инфицированных цитомегаловирусом. В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под влиянием вирусной протеинкиназы с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под влиянием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловира трифосфат, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму.
Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения лекарства составляет, соответственно, 18 и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит в основном в инфицированных клетках. Вирусостатическое воздействие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под влиянием ДНК-полимеразы и включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению.
Типичная противовирусная IC 50 в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0.14 мкМ (0.04 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл). Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру основано на определении in vitro: медиана подавляющей концентрации (IC50) превышает 1.5 мкг/мл (6.0 мкМ). Устойчивость ЦМВ к ганцикловиру развивается редко (около 1%). Резистентность отмечалась у пациентов со СПИД и ЦМВ ретинитом, никогда не получавших ганцикловир.
В первые 6 месяцев лечения ЦМВ ретинита Цимевеном (в инфузиях или в капсулах) вирусная резистентность определяется у 3-8% заболевших. Устойчивость вируса отмечалась также у заболевших, длительно получающих терапию Цимевеном в инфузиях по поводу ЦМВ ретинита. Главный механизм резистентности ЦМВ к ганцикловиру - снижение способности образовывать активный трифосфат. Были описаны устойчивые вирусы, содержащие мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающем за фосфорилирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, определяющие вирусную резистентность к ганцикловиру, причем вирусы с этой мутацией могут быть устойчивыми и к другим препаратам, действующим на ЦМВ.
Всасывание
После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч ВИЧ- и ЦМВ-инфицированным пациентам или взрослым больным СПИД AUC0-24 колеблется от 21.4+3.1 до 26.0±6.06 мкг х ч/мл. Сmаx находилась в диапазоне от 7.59±3.21 и 8.27± 1.02 до 9.03±1.42 мкг/мл.
Распределение
Vd ганцикловира после в/в введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет 0.5-0.8 л/кг. Концентрация лекарства в спинномозговой жидкости через 0.25-5.67 ч после в/в введения ганцикловира в дозе 2.5 мг/кг через каждые 8 ч или 12 ч составляет 24-67% от концентраций в плазме и равна 0.50-0.68 мкг/мл. Связывание с белками плазмы - 1-2%.
Метаболизм и выведение
После в/в введения в дозах от 1.6 до 5.0 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного лекарства путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У заболевших с правильной функцией почек 89.6±5.0% от в/в введенной дозировки ганцикловира обнаруживается в моче в неизмененном виде.
У заболевших с правильной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2.64±0.38 до 4.52±2.79 мл/мин/кг, а почечный клиренс - от 2.57±0.69 до 3.48±0.68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101% введенного ганцикловира. T1/2 у заболевших без почечной недостаточности колеблется от 2.73±1.29 до 3.98±1.78 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Гемодиализ понижает концентрации ганцикловира в плазме после в/в и перорального введения в дозах 1.25-5.0 мг/кг где-то на 50%.
У новорожденных в возрасте от 2 до 49 дней после в/в введения доз 4 мг/кг и 6 мг/кг средняя Cmax составляла 5.5±6 мкг/мл и 7.0 ±1.6 мкг/мл, соответственно. Средний Vd в равновесном состоянии (0.7 л/кг) и системный клиренс (3.15±0.47 мл/мин/кг после дозировки 4 мг/кг и 3.55±0.35 мл/мин/кг после дозировки 6 мг/кг) были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов с правильной функцией почек.
У детей с правильной функцией почек, в возрасте от 9 мес до 12 лет фармакокинетические характеристики ганцикловира после однократного и многократного (с интервалом 12 ч) в/в введения лекарства в дозе 5 мг/кг были одинаковыми. AUC∞ на 1 и 14 дни составляли 19.4±7.1 и 24.1±14.6 мкг х ч/мл, соответственно, а соответствующие Сmаx - 7.59±3.21 (1-й день) и 8.31±4.9 мкг/мл (14-й день). Этот диапазон показателей сопоставим с тем, который характерен для взрослых.
Фармакокинетические параметры у детей от 9 мес до 12 лет соответствовали таковым у новорожденных и у взрослых. Исследований у лиц старше 65 лет не проводилось.
Для лечения ЦМВ ретинита при начальной терапии прописывают в/в инфузии в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч, через каждые 12 ч (10 мг/кг/сут) в течении 14-21 дня (для заболевших с правильной функцией почек); поддерживающая терапия - по 5 мг/кг путем в/в инфузии в течение 1 ч, ежедневно в течении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг массы тела ежедневно в течении 5 дней в неделю.
Для предупреждения ЦМВ инфекции у заболевших после трансплантации при начальной терапии прописывают в/в инфузии в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч, через каждые 12 ч, в течении 7-14 дней (для заболевших с правильной функцией почек); поддерживающая терапия - по 5 мг/кг путем в/в инфузии в течение 1 ч, ежедневно в течении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг массы тела ежедневно в течении 5 дней в неделю.
Больным с почечной недостаточностью дозировки надлежит корригировать, как показано в таблице. Клиренс креатинина возможно рассчитать по креатинину сыворотки по следующей формуле: (140 - возраст [лет]) х масса тела (кг) для мужчин КК_ ;
Поскольку у заболевших с почечной недостаточностью дозу ганцикловира надлежит корректировать, нужно тщательно мониторировать концентрации креатинина в сыворотке или клиренс креатинина. У заболевших с лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией, получающих ганцикловир, наблюдались случаи выраженной лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Не надлежит начинать лечение препаратом при абсолютном числе нейтрофилов менее 500 клеток/мкл или тромбоцитов - менее 25 000 клеток/мкл, или при уровне гемоглобина - менее 8 г/дл.
Поскольку у заболевших приклонного и старческого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир им надлежит назначать строго с учетом функции почек. Эффективность и безопасность ганцикловира у детей до 12 лет, в т.ч. при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не установлены. Из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему, преимущества лечения должны превалировать над возможным риском.
Правила приготовления раствора
Инструкция по обращению с препаратом
При контакте с препаратом надлежит соблюдать осторожность. Поскольку ганцикловир является потенциальным канцерогеном и мутагеном для человека, при обращении с ним нужно соблюдать осторожность. Нужно избегать вдыхания или прямого контакта порошка, содержащегося во флаконах, или непосредственного контакта раствора с кожей и слизистыми оболочками.
Раствор Цимевена имеет щелочную реакцию (рН=11). При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки это место надлежит тщательно промыть водой с мылом. При попадании в глаза их тщательно промывают водой.
Подготовка и введение инфузионного раствора
Из флакона с ганцикловиром (концентрация 50 мг/мл) набирают рассчитанную (с учетом массы тела больного) дозу лекарства и добавляют в базовый инфузионный раствор (физиологический раствор хлорида натрия, 5% водный раствор декстрозы /глюкозы/, раствор Рингера или Рингер-лактата). Вводить ганцикловир в концентрации более 10 мг/мл не предлогается. Ганцикловир запрещено смешивать с иными в/в вводимыми лекарствами. Поскольку ганцикловир разводится небактериостатической стерильной водой, для уменьшения риска бактериального обсеменения инфузионный раствор нужно использовать в течение 24 ч после приготовления. Инфузионный раствор надлежит хранить в холодильнике; не замораживать.
Препарат запрещено вводить в/в быстро или струйно! Избыточные концентрации ганцикловира в плазме могут усилить его токсичность. В/м или п/к инъекция может вызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого рН (около 11) раствора ганцикловира. Запрещено превышать рекомендуемую дозу, а также менять режим введения или скорость инфузии.
Побочное воздействие
ВИЧ-инфицированные пациенты Ниже приведены клинические нежелательные явления, которые отмечались у ≥2% ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ганцикловир в/в, независимо от их причинной связи с препаратом и степени тяжести.
Пациенты после трансплантации Клинические нежелательные явления, которые отмечались у ≥5% заболевших, получавших в/в ганцикловир для лечения или предупреждения манифестной ЦМВ инфекции после трансплантации костного мозга, независимо от их причинной связи с препаратом и степени тяжести.
Для полной характеристики профиля безопасности ганцикловира, вводимого в/в, ниже приводятся соответствующие нежелательные явления, выявленные с большей частотой, при пероральном приеме ганцикловира у ВИЧ-инфицированных или пациентов после пересадки органов, независимо от степени их тяжести и причинной связи с препаратом. Некоторые нежелательные явления при пероральном приеме ганцикловира могут быть связаны именно с этим способом приема лекарства.
Опыт пострегистрационного применения лекарства Нежелательные явления, в соответствии со спонтанными сообщениями при применении ганцикловира у ВИЧ-инфицированных пациентов и других заболевших с ослабленным иммунитетом (в частности, после трансплантации), для которых запрещено исключить причинную связь с препаратом: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.
В остальном нежелательные явления, описанные при пострегистрационном применении лекарства, аналогичны тем, которые отмечались в клинических исследованиях.
С осторожностью надлежит назначать препарат при почечной недостаточности.
Категория С. Безопасность применения ганцикловира при беременности у человека не установлена. Назначения лекарства беременным женщинам надлежит избегать, если только потенциальный положительный результат для матери не превышает возможный риск для плода. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено тератогенное воздействие лекарства. Во время лечения ганцикловиром надлежит рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции.
Мужчинам предлогается использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания. Пери- и постнатальное развитие после воздействия ганцикловира не изучалось, но запрещено исключить, что ганцикловир может выводиться с молоком и вызывать серьезные нежелательные реакции у грудного ребенка. Следовательно, решение об отмене лекарства или о прекращении кормления грудью надлежит принимать с учетом потенциального положительного эффекта ганцикловира для кормящей матери.
Использование при нарушениях функции почек
Больным с почечной недостаточностью дозировки надлежит корригировать, как показано в таблице. Клиренс креатинина возможно рассчитать по креатинину сыворотки по следующей формуле: (140 - возраст) х масса тела (кг) для мужчин КК ________ ; 72 х 0.011 х креатинин сыворотки (кмоль/л) для женщин = показатель для мужчин х 0.85.
Поскольку у заболевших с почечной недостаточностью дозу ганцикловира надлежит корректировать, нужно тщательно мониторировать концентрации креатинина в сыворотке или клиренс креатнина.
Ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием, может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно и стойко угнетать сперматогенез.
У заболевших, принимавших ганцикловир, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Не надлежит начинать лечение ганцикловиром, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток/мкл, или уровень гемоглобина меньше 8 г/дл. В ходе лечения предлогается мониторировать развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов.
У заболевших с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией предлогается проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или временно прервать терапию препаратом. При нарушении функции почек предлогается проводить коррекцию дозировки лекарства в зависимости от клиренса креатинина. У заболевших, принимающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описано развитие судорог, поэтому ганцикловир не надлежит назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска.
Как ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию, поэтому некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах. При одновременном приеме ганцикловира могут увеличиваться плазменные концентрации диданозина, поэтому таких пациентов надлежит тщательно наблюдать на предмет явлений токсичности диданозина. Одновременный прием ганцикловира и препаратов, обладающих миелосупрессивным или нефротоксическим эффектами, может привести к развитию аддитивной токсичности.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
У заболевших, принимающих ганцикловир, могут возникнуть судорожные припадки, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания. Подобные симптомы могут повлиять на выполнение видов деятельности, требующих повышенного внимания, в т.ч. возможность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами.
При передозировке в некоторых случаях никаких нежелательных явлений не возникало. У большинства пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений: гематологическая токсичность (панцитопения, миелосупрессия, аплазия костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения), гепатотоксичность (гепатит, нарушение функции печени), нефротоксичность (нарастание гематурии у пациента с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина), гастроинтестинальная токсичность (боли в животе, диарея, рвота), нейротоксичность (генерализованный тремор, судороги).
Кроме того, одному взрослому пациенту интравитреально был введен избыточный объем раствора ганцикловира для в/в введения, после чего у него развилась временная потеря зрения и окклюзия центральной артерии сетчатки вследствие повышения внутриглазного давления, вызванного введенным объемом жидкости.
Для снижения уровня ганцикловира в плазме при пероральной передозировке Цимевена возможно использовать гемодиализ и гидратацию.
Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет 1-2%, поэтому взаимодействий, обусловленных вытеснением препаратов из мест связи с белками, ожидать не надлежит.
Установлено, что при одновременном назначении диданозина и ганцикловира (в/в) концентрации диданозина в плазме повышаются.
При в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это возрастание запрещено объяснить изменением канальцевой секреции лекарства, поскольку процент выведения диданозина повышался. Данное увеличение AUC может быть вызвано либо повышенной биодоступностью, либо уменьшением скорости метаболизма. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было. Но с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира заболевших надлежит тщательно наблюдать на предмет токсичности диданозина.
У заболевших, одновременно получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти препараты надлежит назначать в комбинации с Цимевеном только в том случае, если возможные преимущества превышают риск. Одновременное назначение микофенолата мофетила и ганцикловира, потенциально конкурирующих при канальцевой секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты не ожидается, корректировать дозу не требуется.
У заболевших с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, нужно соблюдать рекомендации по дозированию ганцикловира и проводить тщательное наблюдение. Вероятно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с иными лекарствами, обладающими миелосупрессивным действием или нарушающими функцию почек (дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластиин, адриамицин, амфотерицин В, нуклеозидные аналоги и гидроксимочевина).
Следовательно, эти препараты надлежит назначать одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальные преимущества превышают возможный риск.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года. Препарат не надлежит использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.