Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого или почти белого цвета, в виде лепешки или отдельных агрегатов, или в виде свободного порошка, свободный от видимых посторонних частиц. 1 фл. гемцитабина гидрохлорид 228 мг, что соответствует содержанию гемцитабина 200 мг. Вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетат, натрия гидроксид.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат. Антиметаболит группы аналогов пиримидина. Препарат подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под воздействием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу - единственный фермент, катализирующий образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптозу). Гемцитабин считается также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.
Распределение
Vd в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола пациента. Связывание с белками плазмы низкое - менее 10%.
Метаболизм
Метаболизируется в клетках печени, почек, крови под влиянием фермента цитидиндеаминазы поэтапно, до образования неактивного метаболита 2-дезокси-2.2-дифторуридина.
Выведение
Системный клиренс, который колеблется, где-то, от 30 л/ч/м2 до 90 л/ч/м2, зависит от возраста и пола пациента (у женщин клиренс на 25% меньше, чем у мужчин; с возрастом клиренс гемцитабина уменьшается). T1/2 колеблется от 42 мин до 94 мин. Выводится, главным образом, с мочой в виде неактивного метаболита 2-дезокси-2.2-дифторуридина - 89%, а также в неизмененном виде - менее 10%; с калом выводится менее 1%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.
Гемцитабин в монотерапии или в комбинации с иными противоопухолевыми средствами также проявляет активность при раке яичников, местнораспространенном мелкоклеточном раке легкого и местнораспространенном рефрактерном раке яичка.
Цитогем надлежит вводить в/в капельно в течение 30 мин. Гемцитабин входит в состав многих химиотерапевтических режимов в связи с чем при подборе доз и режима введения лекарства в каждом индивидуальном случае надлежит обращаться к специальной литературе.
Немелкоклеточный рак легкого
В роли монотерапии рекомендованная дозировка составляет 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом, каждые 28 дней. В комбинации с цисплатином гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
Рак молочной железы
При прогрессировании заболевания после первой линии терапии, включающей антрациклины или без них (при противопоказании применения антрациклинов) гемцитабин используется в роли монотерапии в дозе 1000-1200 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. В комбинации с паклитакселом препарат используется в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.
Рак поджелудочной железы
Рекомендованная дозировка - 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Последующие циклы должны состоять из инфузий, проводимых 1 раз в неделю в течение 3-х недель, с последующим недельным перерывом.
Рак мочевого пузыря
Рекомендованная дозировка - 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней при монотерапии или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится сразу после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1-й или 2-й день каждого 28-дневного цикла. В случае развития гематологической токсичности дозировка гемцитабина может быть уменьшена или ее введение отложено в соответствии со следующей схемой: при количестве гранулоцитов >1000/мкл и тромбоцитов >100 000/мкл применяют полную рекомендуемую дозу. При количестве гранулоцитов 500-1000/мкл или тромбоцитов 50 000-100 000/мкл дозу понижают до 75% от рекомендуемой. Если число гранулоцитов <500/мкл или тромбоцитов <50 000/мкл, введение лекарства откладывают.
Для выявления негематологической токсичности надлежит проводить регулярное исследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу возможно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения лекарства должно основываться на клинической оценке врачом динамики токсичности.
У пациентов с печеночной недостаточностью или нарушенной функцией почек гемцитабин надлежит использовать с осторожностью, поскольку не проводилось исследований применения лекарства у пациентов этих групп.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) не наблюдалось заметных отклонений в фармакокинетике гемцитабина при использовании лекарства.
У пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции дозировки лекарства не требуется. Использование гемцитабина у детей не изучалось.
Правила приготовления инфузионного раствора
Для приготовления раствора Цитогема надлежит использовать только 0.9% раствор натрия хлорида без консервантов. Для растворения 200 мг гемцитабина во флакон добавляют не менее 5 мл растворителя и встряхивают до полного растворения лиофилизата. Наибольшая концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл.
В растворах с концентрацией гемцитабина более 40 мг/мл вероятно неполное растворение. Приготовленный раствор, содержащий нужную дозу лекарства, перед введением разбавляют достаточным количеством 0.9% раствора натрия хлорида для проведения в/в вливания в течение 30 мин. До введения надлежит убедиться в отсуствии в растворе взвешенных частиц.
Побочное воздействие
С осторожностью надлежит использовать препарат при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай).
Противопоказано использование лекарства при беременности и в период грудного вскармливания.
Использование при нарушениях функции печени
С осторожностью надлежит использовать препарат при нарушении функции печени.
Использование при нарушениях функции почек
С осторожностью надлежит использовать препарат при нарушении функции почек.
Лечение гемцитабином надлежит проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Перед каждым введением гемцитабина надлежит контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови.
Периодически надлежит проводить оценку функции печени и почек. Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности. Введение гемцитабина при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.
У пациентов с раком легкого или метастазами в легкие повышен риск появления побочных эффектов со стороны дыхательной системы. При первых признаках пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение гемцитабином надлежит прекратить. Гемцитабин надлежит начинать вводить после разрешения острых лучевых реакций или не раньше, чем через 7 дней после окончания лучевой терапии. Женщинам и мужчинам во время терапии гемцитабином и, как минимум, в течение 6 месяцев после надлежит использовать надежные способы контрацепции.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения гемцитабином надлежит соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии иными потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Симптомы: усиление известных побочных явлений. Лечение: при подозрении на передозировку пациента надлежит поместить под постоянное врачебное наблюдение, включающее тщательный контроль за показателями крови. При необходимости - симптоматическое лечение. Антидот неизвестен.
Гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием, в связи с чем при использовании лекарства на фоне проведения лучевой терапии возможно ожидать усиления лучевых реакций. Уменьшает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном использовании инактивированных или живых вакцин (интервал между применением лекарственных средств должен быть от 3 до 12 месяцев).
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.
Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре от 15° до 30°С в течение 24 ч; не надлежит замораживать во избежание кристаллизации.