Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета. 1 фл. децитабин 50 мг. Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Децитабин - аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, считается специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование локомоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, результат которых может быть распространен на многие типы опухолей.
Зафиксированные комплексы фермент ДНК - метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки. Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, также как индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.
Децитабин воздействует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы результат децитабина проявился максимально.
Всасывание
У заболевших с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м2 в течение 1 ч, концентрация лекарства в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя Cmax в плазме крови составляет 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC - 408±88 нг х ч/мл. У заболевших с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 или 30 мг/м2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.
Распределение
Vd децитабина в равновесном состоянии составляет где-то 4.59±1.42 л/кг. Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).
Метаболизм
Основным путем метаболизма децитабина считается деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует как правило в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не считается субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.
Выведение
Менее 1% дозировки децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится как правило в виде метаболитов. У заболевших с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м2 в течение 1 ч общий клиренс лекарства составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее T1/2 в терминальной фазе выведения составляет где-то 35±5 мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.
Первый цикл лечения Рекомендуемая дозировка составляет 15 мг/м2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней. Надлежит провести премедикацию противорвотными лекарствами в стандартных дозах. Последующие циклы лечения Циклы повторяют каждые 6 недель. Предлогается провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение.
Лечение возможно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический результат. Коррекция дозировки или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови. Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 нед., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно понижают по следующему алгоритму: - для восстановления требуется более 6, но менее 8 нед.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 нед., после этого лечение возобновляют в дозе 11 мг/м2 каждые 8 ч (33 мг/м2/сут, курсовая дозировка - 99 мг/м2). - для восстановления требуется более 8, но менее 10 нед.: надлежит провести исследование для выявления прогрессирования заболевания.
При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 нед., после этого лечение возобновляют в дозе 11 мг/м2 каждые 8 ч (33 мг/м2/сут, курсовая дозировка - 99 мг/м2). В последующих циклах эту дозу возможно сохранить или повысить, в зависимости от клинических показаний.
При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) острая инфекция, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс. Пациентам приклонного возраста препарат прописывают в той же дозе, что и более молодым больным.
Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом
Дакоген - цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического лекарства, надлежит проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним. В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций; 1 мл полученного раствора содержит где-то 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, чем через 15 мин после этого.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при 2°-8°С не более 7 ч. Надлежит соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.
Побочное воздействие
На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 фазы, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 фазы. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного лекарства, запрещено прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Но данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением лекарства, и позволяют где-то оценить частоту их появления.
С осторожностью использовать у пациентов с нарушениями функции печени и почек.
Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Дакоген оказывает тератогенное воздействие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались. Женщинам репродуктивного возраста в период лечения Дакогеном, а также партнершам мужчин, получающих Дакоген, надлежит избегать беременности.
При необходимости назначения лекарства при беременности, а также, если беременность наступила в период лечения, женщин надлежит проинформировать о вреде лекарства для плода.
Неизвестно, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, при необходимости применения лекарства в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. В период лечения Дакогеном и в течение 2 месяцев после его окончания как мужчинам, так и женщинам предлогается обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью использовать у пациентов с нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью использовать у пациентов с нарушениями функции почек.
Данные о использовании Дакогена у заболевших с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 мкмоль/л, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 мкмоль/л.
Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу надлежит скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры. Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у заболевших, имеющих ее признаки в период миелосупрессии.
Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании МДС. Надлежит проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, в частности, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения надлежит оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина. Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность лекарства у детей не установлены.
Симптомы: введение лекарства в высоких дозах (в частности, 300 мг/м2/ сут в течение 3 дней, циклами по 6 недель) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению.
У пациентов, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Лечение: специфического антидота не существует. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
Формальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с иными лекарственными средствами не проводилось. Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, но способность взаимодействия с иными субстратами этого фермента мала, т.к. Кm (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 мкМ).
Поскольку связывание лекарства с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), запрещено ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови. Возможно ожидать, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под действием других противоопухолевых препаратов.
Известно, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ мкл) и тромбоэмболическими осложнениями, причем этот результат усиливается при одновременном использовании других противоопухолевых препаратов.
У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/мкл) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Надлежит сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Нужно наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте, при температуре от 2° до 25°С в оригинальной упаковке. Срок годности – 3 года.