Сироп
Вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, сахароза 67%, сорбитол 70% (кристаллизующийся), глицерол, искусственный ароматизатор вишневый, хлористоводородная кислота концентрированная или раствор натрия гидроксида концентрированный (до pH 7.3-7.7), вода очищенная.
Клинико-фармакологическая группа: Противосудорожный препарат
Фармакологическое воздействие
Противоэпилептический препарат широкого спектра действия.
Вальпроат осуществляет воздействие в основном на центральную нервную систему.
Фармакологические исследования на животных показали, что Депакин® обладает антиконвульсивными свойствами в широком спектре экспериментальных эпилепсий (генерализованных и фокальных форм).
У людей Депакин® также проявил противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий.
Основной механизм его действия, по-видимому, связан с усилением ГАМК-эргических метаболических путей.
В нескольких экспериментах in vitro показано, что вальпроат натрия стимулирует репликацию вируса HIV-1; но, это воздействие выражается умеренно, непостоянно, не связано с дозой и не отмечалось у людей.
Биодоступность вальпроата в крови при пероральном или внутривенном применении близка к 100%.
Объём распределения в основном ограничен кровью и быстроменяющейся внеклеточной жидкостью.
Концентрация вальпроата в цереброспинальной жидкости близка к свободной концентрации в плазме. Депакин® проникает через плаценту. Депакин®, принимаемый кормящими матерями, экскретируется в грудное молоко в очень низких концентрациях (1-10% от общей концентрации в сыворотке ).
Устойчивая концентрация в плазме достигается быстро (3-4 дня) при пероральном применении; при внутривенной форме равновесная концентрация может быть достигнута в течение нескольких минут, а затем она поддерживается внутривенной инфузией.
Вальпроат нормально связывается с белками плазмы; связывание с белками считается дозо-зависимым и насыщаемым.
Молекула вальпроата подвергается диализу, но выводится только в свободной форме (где-то 10%).
В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не увеличивет ни собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстропрогестагены. Это связано с отсутствием индуцирующего эффекта на ферменты, включая цитохром Р450.
Время полувыведения где-то 8-20 часов. У детей оно зачастую короче.
Вальпроат натрия в основном выводится с мочой после метаболизма глюкуронъюгацией и бета - окислением.
Пероральное использование Депакина: практические рекомендации
Начальная дневная дозировка зачастую составляет 10-15 мг/кг, затем дозировки постепенно повышают до оптимальных
Зачастую оптимальная дозировка составляет 20-30 мг/кг. Но, если припадки не прекращаются, дозу возможно адекватно увеличить; нужен тщательный мониторинг пациентов, получающих дозировки выше 50 мг/кг
Для детей обычная дозировка составляет приблизительно 30 мг/кг в день.
Для взрослых обычная дозировка: 20-30 мг/кг в день.
Сироп возможно назначать по два раза в день.
Побочное воздействие
Редкие случаи дисфункции печени
Тератогенный риск
Неврологические расстройства: спутанность сознания; в нескольких случаях лечения вальпроатом описан ступор или летаргия, кома. Такие случаи описаны при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом) или после резкого повышения дозировки вальпроата; очень редко – случаи преходящей деменции.
У некоторых пациентов в начале лечения часто развиваются гастроинтестинальные нарушения (тошнота, боли в желудке), но они зачастую проходят без отмены терапии препаратом в течение нескольких дней.
Имеются довольно частые сообщения о временных и/или зависящих от дозировки побочных эффектах: выпадение волос, легкий постуральный тремор и сонливость.
Описаны отдельные случаи понижения уровня фибриногена или увеличения времени кровотечения, зачастую без связанных с ними клинических симптомов и особенно при высоких дозах (вальпроат натрия обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов) (см. также "Беременность").
Гематологические побочные эффекты: часто - тромбоцитопения, редкие случаи анемии, лейкопении, или панцитопении.
Отмечались крайне редкие случаи панкреатита, иногда приводящие к летальному исходу .
Описано возникновение васкулитов.
Может часто встречаться изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, она не требует отмены лекарства. Также описана гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами.
Имеются также сообщения об увеличении веса пациентов, аменорее и нарушении регулярности менструального цикла.
Описаны редкие случаи потери слуха, как обратимой, так и необратимой, но её причины и зависимость от действия лекарства не установлены.
При приеме вальпроата могут встречаться кожные реакции, такие как экзантематозные высыпания. В отдельных случаях были описаны токсический некролиз эпидермиса, синдром Стивенса-Джонсона, множественная эритема.
Имеются отдельные сообщения об обратимом синдроме Фанкони, связанном с применением вальпроата, но механизм действия пока неизвестен.
На основании опыта лечения матерей, страдающих эпилепсией, риск, связанный с применением вальпроата в ходе беременности, описан следующим образом:
Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарствами.
Было показано, что при применении любых противоэпилептических препаратов у женщин, заболевших эпилепсией, общая частота врождённых пороков у детей, рождённых ими, в 2-3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%). Хотя повышенное количество детей с врожденными пороками было отмечено в случае применения комбинированной лекарственной терапии, до сих пор формально не установлена соответствующая роль собственно заболевания и принимаемых матерью препаратов. Наиболее часто встречающиеся пороки развития - расщелина губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы. Внезапное прерывание противоэпилептического лечения может вызвать ухудшение на протяжении заболевания матери и привести к пагубным последствиям для плода.
Риск, связанный с вальпроатом натрия
Общий риск появления пороков развития у женщин при приеме вальпроата в первом триместре беременности не выше, чем при приеме других противоэпилептических препаратов. Описаны случаи лицевой дисморфии. Наблюдались редкие случаи множественных пороков развития, особенно конечностей. Частота подобных эффектов до сих пор точно не установлена. Наряду с этим, вальпроат натрия в основном вызывает нарушение развития невральной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника... Частота подобных осложнений 1-2%.
В свете этих данных:
Если женщина планирует беременность, надлежит пересмотреть показания для противоэпилептического лечения; предлогается рассмотреть вопрос о дополнительном введении фолиатов.
В период беременности не надлежит прерывать противоэпилептическое лечение вальпроатом, если оно нормально. В таких случаях предлогается монотерапия, минимальную эффективную дневную дозу которой надлежит разделить на несколько приемов в день.
Несмотря на то, больную надлежит направить для специального пренатального обследования с целью выявления любых аномалий заращения невральной трубки или других пороков.
Риск для новорожденного
Были описаны отдельные случаи геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали во время беременности вальпроат натрия. Этот геморрагический синдром связан с гипофибриногенемией; также была описана афибриногенемия, которая может приводить к летальному исходу. Эта гипофибриногенемия, вероятно, связана с снижением факторов свертываемости. Но, этот синдром нужно отличать от снижения витамин К-зависимых факторов, вызываемого фенобарбиталом и иными индукторами ферментов. Поэтому, у новорожденных надлежит проводить анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме, коагуляционные тесты и определение коагуляционных факторов.
Лактация
Экскреция вальпроата в молоко низкая и составляет от 1 до 10% от уровня в сыворотке крови. До настоящего момента под наблюдением находились дети, получавшие материнское молоко, у которых в неонатальном периоде не развилось каких-либо клинических проявлений
Дисфункция печени:
Условия появления:
Имеются исключительно редкие сообщения о тяжелых и летальных случаях заболеваний печени. Опыт применения в лечении эпилепсии демонстрирует, что среди пациентов, получающих комплексную противосудорожную терапию, группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений существенно уменьшается и постепенно снижается с возрастом. В подавляющем большинстве случаев выраженные реакции со стороны печени наблюдали в течение первых 6 месяцев лечения.
Возможные признаки:
Ранняя диагностика базируется в основном на клиническом обследовании.
Предлогается поставить в известность пациента, а если это ребёнок, то его семью, что при развитии таких клинических симптомов надлежит срочно обратиться к врачу, Кроме клинического обследования, надлежит провести безотлагательный анализ функции печени.
Обнаружение:
До начала лечения и в течение его первых 6 месяцев нужно периодически проверять функцию печени. Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно - протромбиновый индекс. В случае обнаружения аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося иными измененными лабораторными данными (значительное понижение уровня фибриногена и фактора свертываемости крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз) лечение Депакином® должно быть приостановлено. В роли меры предосторожности прервать лечение салицилатами, если они были включены в схему лечения, поскольку они применяют те же пути метаболизма.
Клинические проявления острой массивной передозировки зачастую протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом и угнетением дыхания.
Но, могут встречаться различные симптомы, и при очень высоких концентрациях лекарства в крови описаны судорожные припадки.
Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть симптоматической: промывание желудка, которое нормально в течение 10-12 часов после приема лекарства, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательными системами. В очень тяжелых случаях могут быть необходимы диализ или переливание крови.
Есть единственное сообщение об успешном применении налоксона.
В случае очень высокой передозировки может быть летальный исход, но зачастую прогноз передозировки благоприятен.
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины
Депакин® может потенцировать воздействие других психотропных препаратов – нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов и бензодиазепинов. поэтому предлогается клинический мониторинг и, в случае необходимости, корректировка дозировки.
Фенобарбитал
Депакин® увеличивает концентрацию фенобарбитала в плазме (из-за ингибирования катаболизма в печени) и могут появиться признаки седативности, особенно у детей. Поэтому предлогается клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозировки фенобарбитала при появлении признаков седативности и определение уровня фенобарбитала в крови, в случае необходимости.
Примидон
Депакин® увеличивает концентрацию примидона с усилением его побочных эффектов (в частности, седативности), эти явления прекращаются при длительном лечении. Предлогается клинический мониторинг, особенно в начале комбинированного лечения, с адаптацией дозировки в случае необходимости.
Фенитоин
Депакин® понижает концентрацию фенитоина в плазме. Более того, Депакин® увеличивает количество свободной формы фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота замещает фенитоин в его связывании с белками плазмы и понижает его катаболизм в печени). Поэтому предлогается клинический мониторинг, при определении уровня фенитоина в плазме, надлежит оценивать свободные формы.
Карбамазепин
Вальпроат может потенцировать токсическое воздействие карбамазепина. Предлогается клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии и, при необходимости, коррекция дозировки.
Ламотриджин
Вальпроат может замедлять метаболизм ламотриджина и повышать время его полувыведения; дозировки надлежит по возможности корректировать (снижение дозировки ламотриджина). Имеются предположения, еще ожидающие доказательства, что риск появления сыпи повышается при совместном применении ламотриджина и вальпроевой кислоты.
Зидовудин
Вальпроат может повышать концентрацию зидовудина в плазме, что ведет к повышению токсичности зидовудина.
Противоэпилептические препараты, обладающие фермент-индуцирующим действием (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), уменьшают концентрацию вальпроата в сыворотке. В случае применения комбинированной терапии дозировки надлежит регулировать в зависимости от уровня лекарства в крови.
С другой стороны, комбинация фелбамата и вальпроата может увеличить концентрацию вальпроата в сыворотке. Надлежит следить за дозировкой вальпроата.
Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты и может вызывать судороги. Поэтому при комбинированной терапии могут иметь место эпилептические припадки.
В случае одновременного использования вальпроата и препаратов, прочно связывающихся с белками (аспирин), концентрация свободного вальпроата в сыворотке может увеличиться.
Тщательный мониторинг протромбинового индекса должен проводиться в случае одновременного применения витамин К - зависимых антикоагулянтов.
Уровень свободного вальпроата в сыворотке может повыситься (как эффект понижения метаболизма в печени) в случае одновременного применения с циметидином или эритромицином.
Другие виды взаимодействия
Вальпроат зачастую не обладает фермент-индуцирующим действием; как следствие, вальпроат не понижает эффективности эстропрогестагенных препаратов для женщин, пользующихся гормональными контрацептивами.
Препарат должен храниться при температуре ниже 25°С, в защищенном от прямого солнечного света месте.
Хранить в недоступном для детей месте
Срок годности 3 года
Не принимать лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке