Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой практически белого цвета, продолговатые, с риской с обеих сторон, без запаха или со слабым запахом. 1 таб. натрия вальпроат 199.8 мг вальпроевая кислота 87 мг Вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 мПа.с (метилгидроксипропилцеллюлоза), этилцеллюлоза (20 мПа.с), натрия сахарин, кремния диоксид коллоидный гидратированный. Состав оболочки: гипромеллоза 6 мПа.с (метилгидроксипропилцеллюлоза), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30% дисперсия полиакрилата при выражении в сухом экстракте.
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой практически белого цвета, продолговатые, с риской с обеих сторон, без запаха или со слабым запахом. 1 таб. натрия вальпроат 333 мг вальпроевая кислота 145 мг Вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 мПа.с (метилгидроксипропилцеллюлоза), этилцеллюлоза (20 мПа.с), натрия сахарин, кремния диоксид коллоидный безводный, кремния диоксид коллоидный гидратированный. Состав оболочки: гипромеллоза 6 мПа.с (метилгидроксипропилцеллюлоза), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30% дисперсия полиакрилата при выражении в сухом экстракте.
Клинико-фармакологическая группа: Противосудорожный препарат.
Фармакологическое воздействие
Противосудорожный препарат, обладает центральным миорелаксирующим и седативным действием. Проявляет противоэпилептическую активность при всех типах эпилепсий. Основной механизм действия, по-видимому, связан с влиянием вальпроевой кислоты на GABA-ергическую систему: препарат увеличивет содержание GABA в ЦНС и активирует GABA-ергическую передачу. Терапевтическая эффективность начинается с минимальной концентрации 40-50 мг/л и может достигать 100 мг/л.
При концентрации более 200 мг/л нужно уменьшение дозировки.
Всасывание
Биодоступность лекарства - около 100%. По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, препарат в форме таблетки с замедленным высвобождением характеризуется отсутствием латентного времени абсорбции, пролонгированной абсорбцией, идентичной биодоступностью, меньшим значением Cmax (снижение Cmax где-то на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема, более линейной корреляцией между дозой и концентрацией лекарства в плазме.
Распределение
Связывание с белками плазмы высокое, дозозависимое и насыщаемое. Распределяется в основном в кровь и во внеклеточную жидкость. Вальпроат натрий проникает в спинномозговую жидкость и в мозг. Равновесное состояние достигается через 3-4 дня регулярного приема лекарства внутрь. Терапевтическая эффективность лекарства выражается при концентрации в плазме крови от 40 до 100 мг/л. При концентрации активного вещества в плазме, превышающей 200 мг/л, нужно уменьшение дозировки.
Метаболизм и выведение
Метаболизируется путем бета-окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Выводится в основном с мочой в конъюгированном виде. T1/2 составляет 15-17 ч. Не считается индуктором изоферментов системы цитохрома P450. Не влияет на степень как собственной биотрансформации, так и на биотрансформацию других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и антагонисты витамина К.
У взрослых в роли монотерапии или в комбинации с иными противоэпилептическими средствами:
У детей в роли монотерапии или в комбинации с иными противоэпилептическими средствами:
Депакин Хроно представляет собой лекарственную форму с замедленным высвобождением активного вещества, что приводит к уменьшению значений Cmax вальпроевой кислоты в плазме крови и обеспечивает более равномерные концентрации в течение суток по сравнению с обычными лекарственными формами Депакина. Препарат принимают внутрь. Суточную дозу предлогается принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно во время еды. Дозу надлежит устанавливать в соответствии с возрастом и массой тела пациента, а также с учетом индивидуальной чувствительности к препарату.
Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией лекарства в сыворотке и терапевтическим эффектом, поэтому оптимальную дозу надлежит определять в зависимости от клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме возможно рассматривать как дополнение к клиническому мониторингу, когда эпилепсия не поддается контролю или есть подозрение на побочные эффекты. Диапазон концентраций, при которых наблюдается клинический результат, зачастую составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).
Для взрослых и детей с массой тела более 17 кг начальная суточная дозировка зачастую составляет 10-15 мг/кг массы тела, затем дозу повышают до оптимальной. Средняя дозировка составляет 20-30 мг/кг/сут. При отсутствии терапевтического эффекта (если припадки не прекращаются) дозу возможно повысить; при этом нужен тщательный контроль состояния пациента.
Для детей в возрасте 6 лет и старше средняя суточная дозировка составляет 30 мг/кг. У пациентов приклонного возраста дозу надлежит устанавливать в соответствии с их клиническим состоянием.
Таблетки принимают не раздавливая и не разжевывая их. Использование в 1 прием вероятно при нормально контролируемой эпилепсии. При переходе с таблеток немедленного высвобождения вальпроата, которые обеспечивали необходимый контроль над заболеванием, на форму замедленного высвобождения (Депакин Хроно) надлежит сохранять суточную дозу. Замену других противоэпилептических препаратов на Депакин Хроно надлежит проводить постепенно, достигая оптимальной дозировки вальпроата где-то в течение 2 недель.
При этом в зависимости от состояния пациента уменьшается дозировка предыдущего лекарства. Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозировки надлежит увеличивать через 2-3 дня с тем, чтобы достичь оптимальной дозировки где-то в течение недели. При необходимости комбинации с иными противосудорожными средствами на фоне применения Депакина Хроно такие препараты надлежит вводить постепенно.
Побочное воздействие
Возможны ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия); эти случаи были изолированны или связаны с парадоксальным увеличением частоты судорог во время терапии, их частота уменьшалась при приостановлении лечения или при уменьшении дозировки лекарства. Наиболее часто такие случаи описаны при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом) или после резкого повышения дозировки вальпроата. В отдельных случаях - обратимый паркинсонизм. Возможны - головная боль, легкий постуральный тремор и сонливость.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, васкулит; < 0.01% - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.
Прочие: алопеция; ≥ 0.01% до < 0.1% - обратимая или необратимая потеря слуха; < 0.01% - нетяжелые периферические отеки; увеличение массы тела (поскольку увеличение массы тела считается фактором риска синдрома поликистоза яичников, предлогается тщательный контроль состояния таких пациентов); имеются сообщения о нарушении менструального цикла и аменорее.
При беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии может являться фактором риска летального исхода как для матери, так и для плода. В экспериментальных исследованиях на мышах, крысах и кроликах показано тератогенное воздействие.
По имеющимся данным, у человека вальпроат в основном вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Описаны случаи лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (особенно укорочение конечностей), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы. Риск пороков развития выше при комбинированной противоэпилептической терапии, чем при монотерапии вальпроатом натрия.
Но довольно сложно установить причинно-следственную связь между пороками развития плода и иными факторами (в т.ч. генетическими, социальными, факторами внешней среды). Учитывая вышеизложенное, при беременности использование лекарства вероятно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Если женщина планирует беременность, надлежит пересмотреть показания для противоэпилептического лечения. При беременности не надлежит прерывать противоэпилептическое лечение вальпроатом, если оно нормально. В таких случаях предлогается монотерапия; минимальную эффективную суточную дозу надлежит разделить на несколько приемов.
В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены препараты фолиевой кислоты ( в дозе 5 мг/сут), т.к. они позволяют минимизировать риск появления пороков развития нервной трубки. Но независимо от того, получает ли пациентка фолаты или нет, в любом случае надлежит проводить специальный антенатальный контроль состояния нервной трубки или других пороков развития. Вальпроат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, связано с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии с летальным исходом.
Вероятно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови. У новорожденных надлежит контролировать число тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме и факторов свертывания крови. Вальпроат выделяется с грудным молоком в низких концентрациях (от 1% до 10% от концентрации в плазме крови).
По данным литературы и на основании незначительного клинического опыта возможно планировать грудное вскармливание во время лечения Депакином Хроно в виде монотерапии с учетом профиля его безопасности (особенно гематологических расстройств).
Использование при нарушениях функции печени
Препарат противопоказан при нарушениях функции печени.
Использование при нарушениях функции почек
При использовании Депакина Хроно у пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость в снижении дозировки лекарства.
До начала лечения и в течение первых 6 месяцев терапии нужен периодический контроль функции печени, особенно у пациентов группы риска. При выявлении незначительного повышения активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, рекомендуют провести более полное лабораторное исследование (включающее, например, определение протромбинового индекса) с целью коррекции режима в случае необходимости; в дальнейшем исследование надлежит повторить.
Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие синтез белка в печени и особенно - протромбиновый индекс. При значительном снижении уровня протромбина, выраженном уменьшении содержания фибриногена, факторов свертываемости крови, повышении уровня билирубина и трансаминаз, лечение Депакином Хроно надлежит приостановить.
Если больной получает одновременно салицилаты, то их надлежит также срочно отменить, поскольку салицилаты и вальпроат имеют общие пути метаболизма. Имеются редкие сообщения о тяжелых случаях заболеваний печени с летальным исходом. Группу повышенного риска составляют дети младшей возрастной группы.
С возрастом частота таких осложнений уменьшается. В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдали в течение первых 6 месяцев лечения, зачастую между 2 и 12 неделями, и чаще всего - при комбинированной противоэпилептичекой терапии. Ранняя диагностика базируется в основном на клиническом обследовании.
Например, надлежит принимать во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска:
Надлежит предупредить пациента, а если это ребенок, то его семью, о необходимости незамедлительно ставить в известность врача о возникновении указанных симптомов. Помимо клинического обследования в таких случаях надлежит срочно провести анализ функции печени.
В нечастых случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда - с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, хотя риск развития панкреатита снижался с увеличением возраста заболевших. Недостаточность функции печени при панкреатите увеличивет риск летального исхода. Перед началом терапии, перед хирургическими операциями, при возникновении спонтанных гематом или кровотечений предлогается контроль картины периферической крови (с числом тромбоцитов), определение времени кровотечения и проведение коагуляционных тестов.
При остром болевом абдоминальном синдроме и таких симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, нужно немедленное исследование пациента, и при подтверждении диагноза панкреатит препарат надлежит отменить.
При использовании Депакина Хроно у пациентов с почечной недостаточностью предлогается учитывать повышенную концентрацию свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови и понизить дозу.
При необходимости назначения лекарства пациентам с системной красной волчанкой и иными заболеваниями иммунной системы надлежит оценить ожидаемый лечебный результат и возможный риск терапии, поскольку при использовании Депакина Хроно в исключительно нечастых случаях отмечались нарушения со стороны иммунной системы. Не предлогается назначать препарат пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких заболевших было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.
У детей с необъяснимыми симптомами со стороны пищеварительной системы (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или указании в семейном анамнезе на гибель новорожденного или ребенка, до начала лечения Депакином Хроно должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии при голодании и после приема пищи.
Пациентов нужно предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и рекомендовать соблюдение диеты для сведения к минимуму такого воздействия.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения пациентам нужно соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Симптомы: кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом; описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.
Лечение: в стационаре - промывание желудка, если после приема лекарства прошло не более 10-12 ч; мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ.
В основном, прогноз благоприятен, но было описано несколько случаев летального исхода.
Комбинации противопоказаны
Комбинации не рекомендуются
Комбинации, при использовании которых требуется особая осторожность
Кроме того, карбамазепин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты в печени, что приводит к уменьшению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови (предлогается клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в пазме крови, коррекция их доз, особенно в начале лечения).
Кроме того, наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, связанное с усилением ее метаболизма в печени под действием фенобарбитала или примидона (предлогается клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозировки фенобарбитала или примидона при появлении первых признаков седативного эффекта, определение концентраций обоих противосудорожных препаратов в плазме крови).
Препарат надлежит хранить в защитной упаковке в сухом месте при температуре ниже 25°C. Срок годности - 3 года.