Гранулы пролонгированного действия почти белого или немного желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов. 1 пак. вальпроат натрия 66.66 мг вальпроевая кислота 29.03 мг в пересчете на вальпроат натрия 100 мг. Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.
Гранулы пролонгированного действия почти белого или немного желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов. 1 пак. вальпроат натрия 166.76 мг вальпроевая кислота 72.61 мг в пересчете на вальпроат натрия 250 мг. Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.
Гранулы пролонгированного действия почти белого или немного желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов. 1 пак. вальпроат натрия 333.3 мг вальпроевая кислота 145.14 мг в пересчете на вальпроат натрия 500 мг. Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.
Гранулы пролонгированного действия почти белого или немного желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов. 1 пак. вальпроат натрия 500.06 мг вальпроевая кислота 217.75 мг в пересчете на вальпроат натрия 750 мг. Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.
Гранулы пролонгированного действия почти белого или немного желтоватого цвета, воскообразные, легко сыпучие, без образования агломератов. 1 пак. вальпроат натрия 666.6 мг вальпроевая кислота 290.27 мг в пересчете на вальпроат натрия 1000 мг Вспомогательные вещества: парафин твердый, глицерола дибегенат, кремния диоксид коллоидный водный.
Клинико-фармакологическая группа: Противосудорожный препарат.
Фармакологическое воздействие
Противосудорожный препарат, оказывает центральное миорелаксирующее и седативное воздействие. Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на GABA-эргическую систему: увеличивет содержание GABA в ЦНС и активирует GABA-эргическую передачу. Депакин Хроносфера представляет собой гранулы пролонгированного действия, обеспечивающие более равномерные концентрации лекарства в течение суток.
Всасывание
Биодоступность вальпроата при пероральном использовании близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль. Для развития терапевтического эффекта необходима минимальная концентрация в сыворотке 40-50 мг/л, колеблющаяся в пределах 40-100 мг/л. При концентрациях более 200 мг/л требуется снижение дозировки лекарства.
Распределение
Связывание с белками плазмы высокое, дозозависимое и насыщаемое. Css в плазме достигается к 3-4 дню. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг.
Метаболизм
Вальпроат не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат не влияет на степень как собственной биотрансформации, так и других веществ, таких как комбинации эстрогена и прогестагена и антагонисты витамина К.
Выведение
T1/2 составляет 15-17 ч. Вальпроат в основном выводится с мочой в виде глюкуронида.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Молекула вальпроата может диализироваться, но гемодиализ влияет только на свободную форму вальпроата в крови (где-то 10%). По сравнению с формой вальпроата немедленного высвобождения в эквивалентных дозах Депакин Хроносфера характеризуется следующим: продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью; Cmax лекарства в плазме достигаются где-то через 7 ч после приема внутрь; общая Cmax и концентрация свободной формы вальпроата в плазме ниже (снижение Cmax составляет около 25%, но с относительно стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема); как результат такого снижения концентрации вальпроевой кислоты более постоянны и обладают более равномерным распределением в течение суток (после применения 2 раза/сут одной и той же дозировки, диапазон колебания концентраций в плазме уменьшается наполовину); более линейной корреляцией между дозами и концентрацией в плазме (общей и свободной формы).
У взрослых (в роли монотерапии или в комбинации с иными противоэпилептическими средствами):
У грудных детей (начиная с 6 месяца жизни) и детей (в роли монотерапии или в комбинации с иными противоэпилептическими средствами):
Депакин Хроносфера считается лекарственной формой, которая особенно нормально подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием. Препарат прописывают внутрь. Суточная дозировка определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, надлежит также принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату. Начальная суточная дозировка составляет 10-15 мг/кг массы тела, затем ее повышают на 5-10 мг/кг в неделю до достижения оптимальной дозировки. Средняя суточная дозировка составляет 20-30 мг/кг.
При отсутствии адекватного противоэпилептического эффекта дозу лекарства возможно повысить под тщательным контролем состояния пациента. Средняя суточная дозировка для взрослых составляет 20 мг/кг; для подростков - 25 мг/кг; для детей, в т.ч. грудных (начиная с 6 месяца жизни) - 30 мг/кг.
У пациентов приклонного возраста дозу надлежит устанавливать в соответствии с их клиническим состоянием. Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией лекарства в сыворотке крови и терапевтическим эффектом: дозу надлежит устанавливать прежде всего на основе клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или есть подозрение на побочные эффекты. Диапазон терапевтической эффективности зачастую составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).
При переходе с Депакина в форме немедленного высвобождения или замедленного высвобождения вальпроата, которая обеспечивала контроль заболевания, на Депакин Хроносфера, предлогается сохранять суточную дозу при нормально контролируемой эпилепсии. Для пациентов, принимавших раньше другие противоэпилептические средства, их замену на Депакин Хроносфера надлежит проводить постепенно, достигая оптимальной дозировки вальпроата где-то в течение 2 недель.
При этом в зависимости от состояния пациента уменьшается дозировка предыдущего лекарства. Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозировки надлежит увеличивать через 2-3 дня, с тем, чтобы достичь оптимальной дозировки где-то в течение недели. При необходимости комбинации лекарства Депакин Хроносфера с иными противоэпилептическими средствами их надлежит вводить постепенно.
Правила применения лекарства Депакин Хроносфера в пакетиках по 100 мг используют только у детей и младенцев. Депакин Хроносфера в пакетиках по 1 г используют только у взрослых. Суточную дозу предлогается принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно во время приема пищи.
Применение в 1 прием вероятно при нормально контролируемой эпилепсии. Содержимое пакетика надлежит высыпать на поверхность мягкой пищи или напитков холодной или комнатной температуры (в т.ч. йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре). Если Депакин Хроносфера принимается с жидкостью, предлогается ополоснуть стакан малым количеством воды и выпить эту воду, т.к. гранулы могут прилипнуть к стеклу. Смесь всегда надлежит проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не надлежит сохранять для последующего приема.
Препарат Депакин Хроносфера запрещено использовать с горячей пищей или напитками (такими как супы, кофе, чай и т.д.). Препарат Депакин Хроносфера запрещено насыпать в бутылочку с соской, т.к. гранулы могут забить отверстие соски. Учитывая продолжительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс гранулы не всасывается из пищеварительного тракта; он выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.
Побочное воздействие
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, васкулит; < 0.01% - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.
Прочие: вероятно выпадение волос; от > 0.01% до < 0.1% - обратимая или необратимая потеря слуха; < 0.01% - нетяжелые периферические отеки; увеличение массы тела.
С осторожностью надлежит использовать препарат при заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе, при беременности, врожденных ферментопатиях, при угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при почечной недостаточности, гипопротеинемии.
При беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии может нести риск смертельного исхода как для матери, так и для плода. Применение лекарства Депакин Хроносфера при беременности вероятно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
По имеющимся данным вальпроат в основном вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Описано несколько случаев лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (в особенности, укорочение конечностей), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы. Риск пороков развития выше при комбинированной противоэпилептической терапии, чем при монотерапии вальпроатом натрия.
Но довольно сложно установить причинно-следственную связь между пороками развития плода и иными факторами (в т.ч. генетическими, социальными, факторами внешней среды).
При беременности не надлежит прерывать противоэпилептическое лечение вальпроатом, если оно нормально. В таких случаях предлогается монотерапия: минимальную эффективную дневную дозу которой надлежит разделить на несколько приемов в день. В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть назначены препараты фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т. к. они позволяют минимизировать риск появления пороков развития нервной трубки.
Но независимо от того, получает пациентка препараты фолиевой кислоты или нет, в любом случае надлежит проводить специальный антенатальный контроль развития нервной трубки или других пороков развития. Вальпроат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных. В случае вальпроата этот синдром, по-видимому, связан с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии со смертельным исходом. Вероятно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови.
У новорожденного обязательно проводят определение числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и факторов свертывания крови. Экскреция вальпроата с грудным молоком низкая, в концентрации, составляющей 1-10% от концентрации в плазме. По данным литературы и основываясь на небольшом клиническом опыте, возможно рекомендовать грудное вскармливание во время монотерапии препаратом, с учетом профиля его безопасности (особенно гематологических расстройств).
Применение при нарушениях функции печени
Препарат противопоазан при остром гепатите, хроническом гепатите, в случях тяжелого гепатита у пациента или в его семейном анамнезе, особенно вызванные лекарственными лекарствами, при тяжелых нарушениях функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Надлежит с осторожностью использовать препарат при почечной недостаточностию.
На фоне лечения противосудорожным препаратом изредка вероятно возобновление или развитие новых приступов, независимо от спонтанных изменений течения заболевания, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. В отношении вальпроата это прежде всего касается комбинированной схемы лечения эпилепсии, фармакокинетического взаимодействия, токсичности (гепато- или энцефалопатии) и передозировки. Поскольку вальпроат натрия в организме превращается в вальпроевую кислоту, его не надлежит комбинировать с иными лекарственными веществами, подвергающимися тому же типу биотрансформации, в целях профилактики передозировки вальпроевой кислоты.
Печеночная недостаточность
Группу повышенного риска составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
У детей старше 3 лет частота таких осложнений существенно уменьшается и постепенно снижается с возрастом. В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдали в течение первых 6 месяцев лечения, зачастую между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении. Ранняя диагностика базируется в основном на клиническом обследовании. Например, надлежит принять во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска.
Предлогается поставить в известность пациента, а если это ребенок, то его семью, что при развитии таких клинических симптомов надлежит срочно обратиться к врачу.
Кроме клинического обследования надлежит срочно провести обследование функции печени. В течение первых 6 месяцев лечения нужно периодически контролировать функцию печени. Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновый индекс.
В случае обнаружения аномально низкого уровня протромбина, значительного понижения уровня фибриногена и факторов свертывания, повышения уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз, лечение препаратом Депакин Хроносфера надлежит приостановить. Нужно также прервать лечение салицилатами, если они были включены в схему лечения, поскольку при их метаболизме используются общие с вальпроатом пути.
Панкреатит
В нечастых случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, хотя риск развития панкреатита снижался с увеличением возраста заболевших. Печеночная недостаточность при панкреатите увеличивет риск летального исхода.
Нужно проводить определение функции печени до начала лечения и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы риска. Надлежит подчеркнуть, что при лечении Депакином Хроносфера, как и иными противоэпилептическими лекарствами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов.
В этом случае предлогается провести более полное лабораторное обследование (включающее, например, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы пересмотреть дозу, если требуется, и повторить анализы в зависимости от изменения параметров. Перед началом терапии или хирургической операции, в случае гематом или спонтанных кровотечений предлогается провести гематологический анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).
У пациентов с почечной недостаточностью предлогается принимать во внимание повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в сыворотке и понизить дозу. При остром болевом абдоминальном синдроме и таких желудочно-кишечных симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, нужно уметь распознать панкреатит и при повышенном уровне ферментов поджелудочной железы отменить препарат, принимая альтернативные терапевтические меры. Натрия вальпроат не предлогается назначать пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких заболевших было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.
Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин Хроносфера нарушения функции иммунной системы встречаются исключительно редко, надлежит оценить потенциальную пользу терапии и риск при назначении лекарства пациентам, страдающим СКВ. Пациентов надлежит предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения; чтобы свести к минимуму такой результат больной должен соблюдать соответствующую диету.
Применение в педиатрии
У детей младше 3 лет предлогается применение вальпроата (в рекомендуемой лекарственной форме) в роли монотерапии, но до начала лечения надлежит оценить потенциальную пользу от лечения препаратом по отношению к риску развития заболеваний печени или панкреатита. Надлежит избегать комбинированного применения с салицилатами у детей младше 3 лет из-за риска гепатотоксичности.
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроатом натрия должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии при голодании и после приема пищи.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения нужно соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии иными потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Симптомы: при острой массивной передозировке зачастую наблюдается кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом. Описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.
Лечение: неотложная помощь в стационаре - промывание желудка, которое нормально в течение 10-12 ч после приема лекарства, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ. Зачастую прогноз при передозировке благоприятен, но было описано несколько случаев летального исхода.
Комбинации противопоказаны Мефлохин способен вызывать судороги и усиливать метаболизм вальпроевой кислоты, что увеличивет риск эпилептических припадков у заболевших эпилепсией, получающих вальпроевую кислоту. Зверобой способен снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови. Комбинации не рекомендуются При одновременном использовании с ламотригином повышается риск тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз).
Кроме того, повышается концентрация ламотригина в плазме вследствие замедления его метаболизма в печени под действием вальпроата натрия. Если данная комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.
Комбинации, требующие особой осторожности
При одновременном использовании наблюдается увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с симптомами передозировки. Кроме того, снижается концентрация вальпроевой кислоты в плазме, что связано с индукцией печеночного метаболизма вальпроата под действием карбамазепина. Предлогается клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и пересмотр их доз, особенно в начале лечения.
При одновременном использовании с карбапенемами, монобактамами (в т.ч. с меропенемом, панипенемом, и, по экстраполяции с азтреонамом, имипенемом) существует опасность появления судорог, в связи со снижением концентраций вальпроевой кислоты в плазме. Предлогается: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и, вероятно, пересмотр дозировки вальпроевой кислоты в ходе лечения противомикробным средством и после его отмены.
При одновременном использовании с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, есть риск передозировки. Нужен клинический и лабораторный контроль и, вероятно, пересмотр дозировки вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены.
При одновременном использовании с вальпроевой кислотой наблюдается повышение концентраций фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки, зачастую у детей.
Кроме того, происходит снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением печеночного метаболизма под действием фенобарбитала или примидона. Требуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозировки фенобарбитала или примидона при появлении признаков седативного действия; определение концентраций обоих противосудорожных препаратов в плазме крови. Изменения концентрации фенитоина в плазме, опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты, связанного с усилением под действием фенитоина печеночного метаболизма вальпроевой кислоты. Предлогается клинический мониторинг, контроль концентраций обоих препаратов в плазме, при необходимости - коррекция их доз.
При комбинации с топираматом есть риск развития гипераммониемии или энцефалопатии, что, как полагают, связано с действием вальпроевой кислоты. Нужен тщательный клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае появления симптомов аммониемии. Вальпроат потенцирует воздействие психотропных препаратов, таких как антипсихотические средства (нейролептики), ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Предлогается клинический мониторинг и, при необходимости, коррекция дозировки лекарства. Циметидин и эритромицин повышают концентрацию вальпроата в плазме крови. Вальпроат может увеличивать концентрацию зидовудина в плазме, что приводит к повышению токсичности последнего.
Комбинации, которые надлежит принимать во внимание
Вследствие ингибирования метаболизма нимодипина (при приеме внутрь и, по-видимому, при парентеральном введении) под действием вальпроевой кислоты, происходит усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме крови.
При одновременном приеме вальпроата и ацетилсалициловой кислоты наблюдается усиление эффектов вальпроата, вследствие увеличения концентрации вальпроата в плазме крови.
Нужен тщательный мониторинг протромбинового индекса при совместном назначении лекарства с непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К).
Прочие формы взаимодействия
Вальпроат не обладает фермент-индуцирующим эффектом и поэтому не влияет на эффективность гормональных контрацептивов, содержащих комбинации эстрогена и прогестерона.
Список Б. Препарат надлежит хранить при температуре не выше 25°C; не охлаждать и не замораживать. Срок годности - 2 года.