Капсулы с колпачком светло-голубого цвета и корпусом белого цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета. 1 капс. флуконазол 50 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат. Состав оболочки капсулы: корпус - титана диоксид (Е171), желатин; крышка - титана диоксид (Е171), краситель blue (Е131), желатин.
Капсулы с колпачком голубого цвета и корпусом белого цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета. 1 капс. флуконазол 100 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат. Состав оболочки капсулы: корпус - титана диоксид (Е171), желатин; крышка - титана диоксид (Е171), краситель blue (Е131), желатин.
Капсулы с колпачком и корпусом светло-голубого цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета. 1 капс. флуконазол 150 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат. Состав оболочки капсулы: корпус - титана диоксид (Е171), желатин, краситель blue (Е131); крышка - титана диоксид (Е171), желатин, краситель blue (Е131).
Капсулы с колпачком темно-фиолетового цвета и корпусом белого цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета. 1 капс. флуконазол 200 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат. Состав оболочки капсулы: корпус - титана диоксид (Е171), желатин; крышка - титана диоксид (Е171), желатин, красители blue (Е131), azovubine (Е122).
Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противогрибковый препарат. Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, считается мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Активен в отношении возбудителей оппортунистических микозов, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.
Всасывание
После приема внутрь флуконазол нормально абсорбируется. Биодоступность составляет 90%. После приема лекарства внутрь до еды в дозе 150 мг Cmax составляет 90% от содержания в плазме при в/в введении лекарства в дозе 2.5-3.5 мг/л. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. Cmax достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола. Концентрация в плазме прямо пропорциональна принятой дозе.
Распределение 90% Css достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут). Введение ударной дозировки (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь 90% уровень Css ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме.
Связывание с белками - 11-12%. Флуконазол нормально проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны его уровню в плазме. У заболевших с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от уровней его в плазме. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.
Выведение
Флуконазол выводится как правило почками; где-то 80% введенной дозировки обнаруживаются в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Метаболитов флуконазола в крови не обнаружены.
криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у заболевших с нормальным иммунным ответом так и у заболевших с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у заболевших СПИД, при трансплантации органов); препарат возможно использовать для предупреждения криптококковой инфекции у заболевших СПИД;
Лечение может проводиться у заболевших со злокачественными новообразованиями, заболевших отделений интенсивной терапии, заболевших, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день прописывают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения криптококковых инфекций зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите терапию зачастую продолжают, по крайней мере, 6-8 недель.
Для предупреждения рецидива криптококкового менингита у заболевших СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут возможно продолжать в течение очень длительного периода времени.
При необходимости, у заболевших с выраженным снижением иммунитета, лечение может быть более длительным.
Для предупреждения рецидивов орофарингеального кандидоза у заболевших СПИД после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед. При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз/мес. Продолжительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое использование. При баланите, вызванном Candida, флуконазол прописывают однократно в дозе 150 мг внутрь.
Для предупреждения кандидоза рекомендуемая дозировка флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, в частности у заболевших с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая дозировка составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол прописывают за несколько дней до ожидаемого возникновения нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут. При микозах кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозах кожи, рекомендуемая дозировка составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Продолжительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., но при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).
При отрубевидном лишае рекомендуемая дозировка составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья дозировка 300 мг/нед., в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием лекарства в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения считается использование лекарства по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 нед. При онихомикозе рекомендуемая дозировка составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение надлежит продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя).
Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. При глубоких эндемических микозах может потребоваться использование лекарства в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Продолжительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес при споротрихозе и 3-17 мес при гистоплазмозе.
У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.
У детей препарат не надлежит использовать в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Дифлазон используют ежедневно 1 раз/сут. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая дозировка флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная дозировка 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая дозировка составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для предупреждения грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат прописывают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении. У детей с нарушениями функции почек суточную дозу лекарства надлежит уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.
У пациентов приклонного возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности надлежит придерживаться обычного режима дозирования лекарства. Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования. Флуконазол выводится как правило с мочой в неизмененном виде. При однократном его приеме изменение дозировки не требуется. При повторном назначении пациентам с нарушениями функции почек надлежит ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг. При КК>50 мл/мин используется средняя рекомендуемая дозировка лекарства; при КК от 11 до 50 мл/мин используется дозировка, составляющая 50% от рекомендуемой.
Пациентам, регулярно находящимся на гемодиализе, одну дозу лекарства вводят после каждого сеанса гемодиализа.
Побочное воздействие
Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Использование лекарства Дифлазон при беременности нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период лактации не предлогается.
Использование при нарушениях функции печени
В нечастых случаях использование флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у заболевших с серьезными сопутствующими заболеваниями. Гепатотоксическое воздействие флуконазола зачастую обратимо; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат надлежит отменить.
Использование при нарушениях функции почек
У детей с нарушениями функции почек суточную дозу лекарства надлежит уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.
Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования. При КК>50 мл/мин используется средняя рекомендуемая дозировка лекарства; при КК от 11 до 50 мл/мин используется дозировка, составляющая 50% от рекомендуемой.
Пациентам, регулярно находящимся на гемодиализе, одну дозу лекарства вводят после каждого сеанса гемодиализа.
В нечастых случаях использование флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у заболевших с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозировки, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое воздействие флуконазола зачастую обратимо; признаки его исчезали после прекращения терапии.
При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат надлежит отменить. Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при использовании многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую возможно связать с флуконазолом, препарат надлежит отменить.
При появлении сыпи у заболевших с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их надлежит тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. Нужно соблюдать осторожность при одновременном использовании флуконазола с цизапридом, астемизолом, рифабутином, такролимусом или иными лекарствами, метаболизирующимися системой цитохрома P450.
Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: предлогается промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез увеличивет его выведение. Проведение гемодиализа в течение 3 ч уменьшает концентрацию флуконазола в плазме на 50%.
При использовании флуконазола с варфарином отмечалось увеличение протромбинового времени на 12%. В связи с этим предлогается контролировать протромбиновое время у пациентов, получающих Дифлазон в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.
При одновременном использовании флуконазол увеливает T1/2 пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Совместное назначение флуконазола и пероральных гипогликемических препаратов разрешается, но при этом надлежит учитывать способность развития гипогликемии.
Одновременное использование флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в клинически значимой степени. Если требуется сочетанное использование двух препаратов, нужно мониторирование уровня фенитоина и подбор его дозировки для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.
Одновременное использование флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и укорочению T1/2 флуконазола на 20%.
У заболевших, получающих одновременно рифампицин, нужно учитывать целесообразность увеличения дозировки флуконазола. Предлогается контролировать концентрацию циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. при использовании флуконазола и циклоспорина у пациентов с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут медленно повышал концентрацию циклоспорина.
Больные, которые получают теофиллин в высоких дозах, или у которых есть вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, т.к. одновременный прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы. При одновременном использовании флуконазола и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмия типа "пируэт").
Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождающемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном использовании флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита. Нужно тщательно наблюдать заболевших, одновременно получающих рифабутин и флуконазол. При одновременном использовании зидовудина и флуконазола отмечается увеличение концентрации зидовудина в плазме, которое вызвано снижением превращения последнего в главный метаболит, поэтому надлежит ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 5 лет.