Капсулы твердые желатиновые, с бирюзовой крышкой и белым корпусом, с маркировкой в виде логотипа "Pfizer" и "FLU-50" черного цвета; содержимое капсул - порошок от белого до бледно-желтого цвета. 1 капс. флуконазол 50 мг. Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат. Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171), желатин, краситель патентованный синий (Е131). Состав чернил: шеллаковая глазурь, оксид железа черный (E172), N-бутиловый спирт, промышленный метилированный спирт 74ОР, лецитин соевый, противопенный компонент DC1510.
Капсулы твердые желатиновые, с белыми крышкой и корпусом, с маркировкой в виде логотипа "Pfizer" и "FLU-100" черного цвета; содержимое капсул - порошок от белого до бледно-желтого цвета. 1 капс. флуконазол 100 мг. Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат. Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171), желатин. Состав чернил: шеллаковая глазурь, оксид железа черный (E172), N-бутиловый спирт, промышленный метилированный спирт 74ОР, лецитин соевый, противопенный компонент DC1510.
Капсулы твердые желатиновые, с бирюзовыми крышкой и корпусом, с маркировкой в виде логотипа "Pfizer" и "FLU-150" черного цвета; содержимое капсул - порошок от белого до бледно-желтого цвета. 1 капс. флуконазол 150 мг. Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат. Состав оболочки капсул: титана диоксид (E171), желатин, краситель патентованный синий (Е131). Состав чернил: шеллаковая глазурь, оксид железа черный (E172), N-бутиловый спирт, промышленный метилированный спирт 74ОР, лецитин соевый, противопенный компонент DC1510.
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь белого или почти белого цвета, свободный от видимых загрязнений. 5 мл готовой сусп. флуконазол 50 мг. Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, натрия бензоат, ксантановая камедь, титана диоксид (Е171), сахароза, кремния диоксид коллоидный \безводный\, натрия цитрата дигидрат, ароматизатор апельсиновый*. * содержит апельсиновое эфирное масло, мальтодекстрин и воду.
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь белого или почти белого цвета, свободный от видимых загрязнений. 5 мл готовой сусп. флуконазол 200 мг. Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, натрия бензоат, ксантановая камедь, титана диоксид (Е171), сахароза, кремния диоксид коллоидный \безводный\, натрия цитрата дигидрат, ароматизатор апельсиновый*. * содержит апельсиновое эфирное масло, мальтодекстрин и воду.
Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный. 1 мл 1 фл. флуконазол 2 мг 50 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный. 1 мл 1 фл. флуконазол 2 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный. 1 мл 1 фл. флуконазол 2 мг 200 мг Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный. 1 мл 1 фл. флуконазол 2 мг 400 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и. Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противогрибковый препарат.
Флуконазол – представитель класса триазольных противогрибковых средств, считается мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. При приеме внутрь и при в/в введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность лекарства при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и со сниженным иммунитетом. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450.Терапия флуконазолом по 50 мг/сут в течение до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывал клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев. Однократный или многократный прием флуконазол в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина при их одновременном приеме. Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной иными, нежели Candida albicans, штаммами Candida, которые зачастую не проявляют чувствительности к флуконазолу (в частности, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.
Всасывание
После приема внутрь флуконазол нормально абсорбируется, его уровни в плазме (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. Cmax достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола до еды. Концентрация в плазме пропорциональна дозе.
Распределение 90% равновесной концентрации достигается к 4-5-му дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут). Введение ударной дозировки (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет ускорить наступление Css 90% ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками низкое (11-12%). Флуконазол нормально проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме.
У заболевших с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме. В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое.
При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5.8 мкг/г.
При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозировки – 7.1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.
Метаболизм и выведение
Флуконазол выводится как правило почками; где-то 80% введенной дозировки обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный T1/2 из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед. при других показаниях. Были сопоставлены концентрации в слюне и плазме после однократного приема флуконазола в дозе 100 мг в виде суспензии для приема внутрь (полоскание и сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) и капсулы. Cmax флуконазола в слюне после приема суспензии наблюдалась через 5 мин и в 182 раза превышала максимальную концентрацию в слюне после приема капсулы (достигалась через 4 ч). Где-то через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC0-96 в слюне была существенно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенные различия скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме при применении двух форм выпуска не выявлены.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний T1/2 составил 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч). Значения AUC составляли 271 мкг х ч/мл (в пределах 173-385 мкг х ч/мл) в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг х ч/мл (в пределах 292-734 мкг х ч/мл) на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг х ч/мл (в пределах 167-566 мкг х ч/мл) к 13-му дню. Vd составил 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1329 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.
У пожилых пациентов (65 лет и старше) при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь (в некоторых случаях с одновременным применением диуретика) установлено, что Cmax достигалась через 1.3 ч после приема и составляла 1.54 мкг/мл, средние значения AUC 76.4±20.3 мкг.ч/мл, средний T1/2 состалял 46.2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов. Одновременное использование диуретиков не вызывало выраженного изменения AUC и Cmax. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент лекарства, выводимого с мочой в неизмененном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0.124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для приклонного возраста.
Лечение возможно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Но терапию нужно изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными. Суточная дозировка флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.
При вагинальном кандидозе в большинстве случаев полезен однократный прием лекарства.
При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового лекарства, лечение надлежит продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков грибковой инфекции. Больным СПИД и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для предупреждения рецидива инфекции зачастую необходима поддерживающая терапия.
Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день прописывают в среднем 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение зачастую продолжают по крайней мере 6-8 недель.
Для предупреждения рецидива криптококкового менингита у заболевших СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут возможно продолжать в течение очень длительного срока. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях дозировка составляет в среднем 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта дозировка может быть увеличена до 400 мг/сут. Продолжительность терапии зависит от клинической эффективности.
При орофарингеальном кандидозе препарат прописывают в среднем по 50-100 мг 1 раз/сут на 7-14 дней.
При необходимости, у заболевших с выраженным снижением иммунитета, лечение возможно продолжать в течение более длительного времени.
При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат прописывают в средней дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза), в частности эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная дозировка составляет в среднем 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.
Для предупреждения рецидивов орофарингеального кандидоза у заболевших СПИД после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед. При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг.
Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат возможно применить в дозе 150 мг 1 раз/мес. Продолжительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое использование.
Использование лекарства в однократной дозе у детей в возрасте до 18 лет и пациентов старше 60 лет без назначения врача не предлогается.
При баланите, вызванном Candida, флуконазол прописывают однократно в дозе 150 мг внутрь. Для предупреждения кандидоза рекомендуемая дозировка флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, в частности у заболевших с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая дозировка составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол прописывают за несколько дней до ожидаемого возникновения нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.
При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозных инфекциях, рекомендуемая дозировка составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Продолжительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., но при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).
При отрубевидном лишае рекомендуемая дозировка составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья дозировка 300 мг/нед., в то время как для некоторых заболевших оказывается достаточным однократный прием лекарства в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения считается использование лекарства по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 нед. При онихомикозе рекомендуемая дозировка составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение надлежит продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя).
Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп зачастую требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Но скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей. При глубоких эндемических микозах может потребоваться использование лекарства в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Продолжительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе - 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе - 2-17 мес, при споротрихозе - 1-16 мес и при гистоплазмозе - 3-17 мес.
У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Суточная дозировка для детей не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол используют ежедневно 1 раз/сут. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая дозировка флуконазола составляет 3 мг/кг/сут.
В первый день может быть назначена ударная дозировка 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая дозировка составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания. Для предупреждения грибковых инфекций у заболевших со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат прописывают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
При применении лекарства у детей в возрасте 4 недель и менее надлежит иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат прописывают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 ч. У пожилых пациентов при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат прописывают в средней дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования. Флуконазол выводится как правило с мочой в неизмененном виде.
При однократном приеме изменение дозировки не требуется. Флуконазол возможно принимать внутрь (в форме капсул и суспензии) или вводить в/в (в форме раствора для в/в введения) путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин; выбор пути введения зависит от клинического состояния больного.
При переводе пациента с в/в введения на прием лекарства внутрь или наоборот изменения суточной дозировки не требуется. Капсулы надлежит проглатывать целиком. При приготовлении суспензии для приема внутрь к содержимому одного флакона надлежит добавить 24 мл воды и тщательно взболтать. Перед каждым применением суспензию надлежит взбалтывать.
Раствор лекарства для в/в введения содержит 0.9% раствор натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль Na+ и Cl-, следовательно, у заболевших, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, нужно учитывать скорость введения жидкости.
Побочное воздействие
Наиболее часто встречались побочные эффекты, которые были зарегистрированы в клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола.
У некоторых заболевших, особенно с серьезными заболеваниями (СПИД, злокачественные новообразования), при лечении флуконазолом и сходными лекарствами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, но клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.
С осторожностью прописывают препарат при нарушениях показателей функции печени на фоне применения флуконазола, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у заболевших с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмических состояниях у заболевших с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения лекарства у беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых в течение 3 и более месяцев получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Связь между этими нарушениями и приемом флуконазола не установлена. Надлежит избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Поэтому женщинам детородного возраста надлежит использовать надежные средства контрацепции. Флуконазол обнаруживают в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому использовать Дифлюкан в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуют.
Использование при нарушениях функции печени
В нечастых случаях использование флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у заболевших с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозировки, длительности терапии, пола и возраста больного.
Гепатотоксическое воздействие флуконазола зачастую было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Нужно наблюдать заболевших, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат надлежит отменить.
Использование при нарушениях функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью (КК<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.
В нечастых случаях использование флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у заболевших с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозировки, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое воздействие флуконазола зачастую было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии.
Нужно наблюдать заболевших, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат надлежит отменить. Во время лечения флуконазолом у заболевших в нечастых случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов.
При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую возможно связать с применением флуконазола, препарат надлежит отменить.
При появлении сыпи у заболевших с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их надлежит тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. Как и при применении других азолов, флуконазол в нечастых случаях может вызывать анафилактические реакции. Одновременное использование флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина надлежит проводить под тщательным контролем. Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ.
При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков тахикардию отмечали очень редко у заболевших с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями использовать флуконазол надлежит с осторожностью. Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением флуконазола предлогается проконсультироваться с врачом.
При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов зачастую наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней.
При сохранении симптомов в течение нескольких дней, надлежит обратиться к врачу.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с применением лекарства, маловероятно. Передозировка В одном из случаев передозировки флуконазола у 42-летнего больного, инфицированного ВИЧ, после приема 8200 мг флуконазола появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 ч.
Лечение: адекватный результат может дать симптоматическая терапия (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка). Флуконазол выводится как правило с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч уменьшает уровень флуконазола в плазме где-то на 50%.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства - производные азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином увеличивет протромбиновое время (на 12%), в связи с чем вероятно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена).
У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, нужно постоянно контролировать протромбиновое время. Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это воздействие более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в.
При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, надлежит наблюдать с целью соответствующего снижения дозировки бензодиазепина.
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. мерцание/трепетание желудочков (аритмия типа "пируэт").
Использование флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан. Циклоспорин: у пациентов после трансплантации почки использование флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина.
Но при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина предлогается мониторировать концентрацию циклоспорина в крови. Гидрохлоротиазид: многократное использование гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Результат такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у заболевших, получающих одновременно диуретики, но надлежит это учитывать.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола раз в неделю - AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно.
Таким образом, многократное использование флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать воздействие на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное использование флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов надлежит контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.
Рифабутин: одновременное использование флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Заболевших, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, нужно тщательно наблюдать.
Рифампицин: одновременное использование флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности T1/2 флуконазола на 20%. У заболевших, одновременно принимающих рифампицин, нужно учитывать целесообразность увеличения дозировки флуконазола. Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом возможно назначать совместно флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины, но при этом надлежит учитывать возможность развития гипогликемии.
Такролимус: одновременное использование флуконазола и такролимуса приводит к повышению сывороточных концентраций последнего. Описаны случаи нефротоксичности. Заболевших, одновременно принимающих такролимус и флуконазол, надлежит тщательно наблюдать. Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина вероятно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT.
При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, но использование флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином надлежит проводить под тщательным контролем. Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%.
При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина надлежит наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом. Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение концентраций зидовудина, которое, вероятно, обусловлено снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).
При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 ч в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с интервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное увеличение AUC зидовудина (74%) при одновременном применении с флуконазолом.
Заболевших, получающих такую комбинацию, надлежит наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина. Одновременное использование флуконазола с астемизолом или иными лекарствами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При одновременном назначении флуконазола, в случае отсутствия достоверной информации, нужно соблюдать осторожность.
Заболевших надлежит тщательно наблюдать. Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола. Перечисленные взаимодействя установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола неизвестны.
Надлежит учитывать, что взаимодействие с иными лекарственными средствами специально не изучалось, но оно вероятно.
Фармацевтическое взаимодействие
Дифлюкан - раствор для в/в введения совместим со следующими растворами: 20% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартманна, раствор калия хлорида в глюкозе, 4.2% раствор натрия бикарбоната, аминофузин, изотонический физиологический раствор.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности капсул и раствора для в/в введения – 5 лет.
Срок годности порошка для приготовления суспензии для приема внутрь – 3 года. Срок хранения готовой суспензии - 14 дней; не надлежит допускать замораживания раствора и суспензии.