Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения красного цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота разбавленная, вода д/и.
Концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения красного цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота разбавленная, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый антибиотик
Фармакологическое влияние
Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное влияние. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах.
Абсорбция – высокая, распределение – относительно равномерное. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Связь с белками плазмы составляет около 75%.
Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментное восстановление доксорубицина под воздействием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардитоксического действия. После в/в введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Период полувыведения – 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола. Выведение: с желчью – 40% в неизмененном виде в течение 7 дней, с мочой – 5-12% доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней.
Доксорубицин может применяться как в роли монотерапии, так и в комбинации с иными цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозировки надлежит руководствоваться данными специальной литературы.
Внутривенное введение
Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией дозировка Доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:
Другие специальные группы пациентов.
Предлогается назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые раньше получали массивную противоопухолевую терапию; у детей; у пациентов приклонного возраста; у пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.
Внутривенное введение доксорубицина надлежит проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации предлогается вводить доксорубицин через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы в течение 3-5 минут.
Суммарная дозировка доксорубицина не должна превышать 550 мг/м2.
У заболевших, получавших раньше лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся иными кардиотоксическими лекарствами, суммарная дозировка доксорубицина не должна быть более 400 мг/м2.
Введение в мочевой пузырь
Рекомендуемая дозировка для внутрипузырного введения – 30-50 мг на инстилляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии – лечение или профилактика.
Рекомендуемая концентрация раствора – 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции для обеспечения равномерного воздействия лекарства на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. В основном, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В конце инстилляции больной должен опорожнить мочевой пузырь.
Чтобы не допустить чрезмерного разбавления лекарства мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им надлежит воздерживаться от приема жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь считается очень низким.
При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, надлежит растворить в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Особое внимание надлежит уделить проблемам, связанным с катетеризацией (в частности, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).
Внутриартериальное введение.
Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозировки надлежит использовать только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение лекарства. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его применении может произойти распространенный некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.
Побочное влияние
Со стороны органов кроветворения: дозозависимая обратимая лейкопения и нейтропения. Вероятно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения зачастую достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения лекарства, восстановление картины крови зачастую наблюдается на 21 день.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина считается в первую очередь синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T) Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда считается прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми, и не требуют отмены терапии доксорубицином. Позднее (отсроченное) поражение миокарда выражается снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН): одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться явления перикардита и миокардита. Наиболее тяжелой формой, вызванной антрациклинами кардиомиопатии, считается опасная для жизни ЗСН, ограничивающая кумулятивную дозу лекарства. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (в тяжелых случаях может развиться изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечого тракта), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечения из желудочно-кишечого тракта, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.
Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина.
Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение
Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, но может наступить преждевременная менопауза), олиоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).
Со стороны кожи и кожных придатках: в большинстве случаев развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос зачастую начинается через 2-3 месяца после прекращения введения лекарства. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых заболевших, которым раньше проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (зачастую через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.
Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).
Местные реакции: нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания лекарства в окружающие ткани могут возникать болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.
При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.
При внутрипузырном введении: цистит, окрашивание мочи в красный цвет.
Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, приливы жара к лицу, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза.
С осторожностью: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипербилирубинемия, раньше проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия, уратный нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками. Беременность и лактация
Лечение доксорубицином должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов. Для снижения риска токсического поражения сердца предлогается до начала во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка, по данным эхокардиографии или многоканальная радиоизотопная ангиография, а также ЭКГ-контроль. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением лекарства, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение доксорубицином срочно прекращают.
Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и зачастую ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозировки. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет где-то 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м2; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м2. При превышении этой дозировки риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином предлогается прекратить по достижении общей суммарной дозировки в 550 мг/м2. Если у пациента есть какой-либо дополнительный риск появления кардиотоксичности (в частности, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами. предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное использование других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5-фторурацил), то токсическое влияние может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным.
Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается в основном в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, но, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
В процессе лечения доксорубицином нужно проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.
При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию надлежит срочно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозировки. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.
По возможности надлежит избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.
При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии предлогается определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.
Заболевших с развившейся нейтропенией/лейкопенией надлежит тщательно наблюдать для выявления признаков появления инфекции.
Отказ от иммунизации, если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес. до 1 года после приема лекарства; др. членам семьи больного, проживающим с ним, надлежит отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после надлежит использовать надежные методы контрацепции.
При работе с доксорубицином нужно соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность предлогается обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора).При попадании лекарства на кожу - срочно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза – оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.
Острая передозировка доксорубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (в основном к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта, вызвать острые поражения сердца.
Антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки предлогается симптоматическая терапия.
Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое влияние на желудочно-кишечный тракт.
При одновременном применении доксорубицина и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (в частности, 5-фторурацил и/или циклофосфамид) требуется проведение тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии.
На фоне доксорубицина вероятно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.
Стрептозотоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина.
Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое влияние на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.
Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии.
Гепатотоксичные препараты, ухудшая функцию печени, могут увеличить токсичность доксорубицина.
Доксорубицин запрещено смешивать с иными лекарствами. Не надлежит допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.
Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, флуороурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, др. противоопухолевыми лекарствами.
В связи с тем, что при лечении доксорубицином вероятно подавление естественных защитных механизмов, вакцинацию предлогается проводить спустя некоторое время после окончания лечения: интервал варьирует от 3 мес. до 1 года.
В защищенном от света месте, недоступном для детей, при температуре + 2-8° С
. Срок годности. 2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.