Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 10 см2 и скоростью высвобождения фентанила 25 мкг/ч; представляет собой полупрозрачный пластырь прямоугольной формы с закругленными углами, содержащий прозрачный гель, на наружной стороне пластыря розовая надпись "25 мкг/ч". 1 ТТС фентанил 2.5 мг. Вспомогательные вещества: гидроксиэтилцеллюлоза, этанол, вода очищенная.
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 20 см2 и скоростью высвобождения фентанила 50 мкг/ч; представляет собой полупрозрачный пластырь прямоугольной формы с закругленными углами, содержащий прозрачный гель, на наружной стороне пластыря светло-зеленая надпись "50 мкг/ч". 1 ТТС фентанил 5 мг. Вспомогательные вещества: гидроксиэтилцеллюлоза, этанол, вода очищенная.
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 30 см2 и скоростью высвобождения фентанила 75 мкг/ч; представляет собой полупрозрачный пластырь прямоугольной формы с закругленными углами, содержащий прозрачный гель, на наружной стороне пластыря голубая надпись "75 мкг/ч". 1 ТТС фентанил 7.5 мг Вспомогательные вещества: гидроксиэтилцеллюлоза, этанол, вода очищенная.
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 40 см2 и скоростью высвобождения фентанила 100 мкг/ч; представляет собой полупрозрачный пластырь прямоугольной формы с закругленными углами, содержащий прозрачный гель, на наружной стороне пластыря серая надпись "100 мкг/ч". 1 ТТС фентанил 10 мг. Вспомогательные вещества: гидроксиэтилцеллюлоза, этанол, вода очищенная.
Клинико-фармакологическая группа: Собственно агонист опиоидных рецепторов. Анальгетик.
Фармакологическое воздействие
Опиодный анальгетик для трансдермального применения.
Фентанил - синтетический анальгетик, взаимодействующий как правило с мю-опиоидными рецепторами. Относится к списку II наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, утвержденному Постановлением Правительства РФ № 681 от 30.06.98. Увеличивет активность антиноцицептивной системы, увеличивет порог болевой чувствительности. Нарушает передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому болевым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу.
Основными терапевтическими эффектами лекарства являются анальгезирующий и седативный. Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме у пациентов, не применявших раньше опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл. Общее время действия лекарства - 72 ч.
Оказывает угнетающее воздействие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный центр. Увеличивет тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), понижает перистальтику кишечника, делает лучше всасывание воды из ЖКТ. Практически не оказывает влияния на АД, понижает почечный кровоток. В крови увеличивет содержание амилазы и липазы. Способствует наступлению сна. Вызывает эйфорию. Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию характеризуется значительными индивидуальными различиями.
Всасывание и распределение
Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме крови у пациентов, не применявших раньше опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл. Дюрогезик обеспечивает постоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 ч после аппликации.
Фентанил высвобождается с относительно постоянной скоростью, которая определяется сополимерной мембраной и диффузией фентанила через кожу. После аппликации Дюрогезика концентрация фентанила в плазме крови постепенно повышается в течение первых 12-24 ч и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода времени. Уровень концентрации фентанила в плазме крови пропорционален размеру ТТС. После повторных аппликаций достигается равновесная концентрация в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера. Средние значения содержания несвязанных с белками плазмы крови фракций фентанила в плазме составляет 13-21%. Выделяется с грудным молоком.
Метаболизм и выведение
После удаления Дюрогезика концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается, при этом T1/2 составляет приблизительно 17 ч (13-22 ч). Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после 4 аппликации) объясняет медленное исчезновение лекарства из плазмы крови. Фентанил метаболизируется как правило в печени (N-дезалкилирование и гидроксилирование), а также в почках, кишечнике и надпочечниках.
Около 75% фентанила выводится с мочой, как правило в виде метаболитов (не обладающих фармакологической активностью), при этом менее 10% лекарства выводится в неизменном виде. Около 9% лекарства выделяется с калом, как правило в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пожилых, истощенных или ослабленных заболевших клиренс фентанила может быть сниженным, что приводит к удлинению T1/2 фентанила. Поскольку фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к задержке выведения лекарства.
У пациентов с циррозом печени при однократном применении Дюрогезика не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя наблюдалась тенденция к повышению концентрации лекарства в плазме крови.
Данные, полученные при в/в введении фентанила пациентам с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что при гемодиализе возможны изменения Vd фентанила, что может повлиять на концентрацию лекарства в сыворотке. В ходе исследований Дюрогезика фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов существенно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше. Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрации фентанила в сыворотке могут повышаться где-то на 1/3, если температура тела повышается до 40°C.
Хронический болевой синдром сильной и средней выраженности:
Дозу Дюрогезика надлежит подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента и регулярно оцениваться ее адекватность после аппликации ТТС. Начальную дозу (размер системы) при первом применении подбирают, исходя из предшествующего использования опиоидных анальгетиков, степени толерантности и состояния пациента.
У пациентов, раньше не принимавших опиоидные анальгетики, в роли начальной дозировки используют наименьшую дозу Дюрогезика - 25 мкг/ч. Препарат прописывают в этой же дозе, если больной раньше получал промедол. Переход от пероральных или парентеральных форм опиоидных анальгетиков к Дюрогезику у пациентов с толерантностью к опиоидам надлежит проводить в следующей последовательности. Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта Дюрогезика не может быть произведена менее чем через 24 ч после аппликации. Этот промежуток времени обусловлен постепенным повышением концентрации фентанила в сыворотке после аппликации. Для успешного перехода с одного лекарства на другой предыдущую анальгезирующую терапию надлежит отменять постепенно после аппликации начальной дозировки Дюрогезика.
Подбор дозировки и поддерживающая терапия ТТС Дюрогезик надлежит заменять новой каждые 72 ч. Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от достижения необходимого обезболивания. Если после аппликации начальной дозировки адекватное обезболивание не достигнуто, то через 3 дня дозировка может быть увеличена. Далее дозу возможно увеличивать через каждые 3 дня. Зачастую за один раз дозировка увеличивается на 25 мкг/ч, но нужно учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании (пероральная дозировка морфина 90 мг/сут где-то соответствует дозе Дюрогезика 25 мкг/ч). Для достижения дозировки более 100 мкг/ч могут одновременно использоваться несколько ТТС.
Пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозировки анальгетиков короткого действия при возникновении "прорывающихся" болей. Некоторым пациентам могут потребоваться дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков при применении дозировки Дюрогезика, превышающей 300 мкг/ч. Способ применения Дюрогезик надлежит наносить на плоскую поверхность кожи туловища или верхних отделов рук. Для аппликации предлогается выбрать место с минимальным волосяным покровом.
Перед аппликацией волосы на месте аппликации надлежит состричь (не сбривать!).
Если перед аппликацией пластыря место аппликации нужно вымыть, то это надлежит сделать с помощью чистой воды. Не надлежит использовать мыло, лосьоны, масла или другие средства, т. к. они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой. Дюрогезик надлежит наклеить сразу после извлечения из запаянного пакета. Трансдермальную систему нужно плотно прижать ладонью на месте аппликации на 30 сек.
Надлежит убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям. Дюрогезик рассчитан на непрерывное применение в течение 72 ч. Новая система может быть наклеена на другой участок кожи после удаления раньше наклеенного пластыря. На один и тот же участок кожи ТТС может быть наклеена только с интервалом в несколько дней.
Побочное воздействие
Прочие: задержка мочи, зуд, усиленное потоотделение, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), толерантность, а также физическая и психическая зависимость; в отдельных случаях - астения, половая дисфункция и синдром отмены.
Дюрогезик не надлежит наносить на раздраженную, облученную или поврежденную кожу.
С осторожностью надлежит использовать препарат при хронических заболеваниях легких, повышении внутричерепного давления (в т.ч. при опухолях мозга), при брадиаритмиях, артериальной гипотензии, при почечной и печеночной недостаточности, у пациентов с печеночной коликой в анамнезе, у пациентов приклонного возраста, при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости до установления диагноза, при кесаревом сечении и при других акушерских операциях (до извлечения плода), при одновременном приеме инсулина, ГКС и гипотензивных лекарственных средств.
Данных по применению Дюрогезика при беременности недостаточно. Дюрогезик не надлежит использовать при беременности за исключением случаев острой необходимости. Не предлогается использовать Дюрогезик при родах, т.к. фентанил проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного. Фентанил выделяется с грудным молоком, может оказывать седативное воздействие и вызвать угнетение дыхания у детей.
Следовательно, Дюрогезик не надлежит использовать у кормящей матери в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
Состорожностью надлежит использовать препарат при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
Состорожностью надлежит использовать препарат при почечной недостаточности.
Пациентам, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты, требуется тщательный контроль состояния в течение 24 ч после удаления Дюрогезика, т.к. концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 (13-22) ч. ТТС Дюрогезик запрещено резать или делить на части, а также повреждать любым способом, поскольку это может привести к неконтролируемому высвобождению фентанила. Дюрогезик может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с ХОБЛ и иными хроническими заболеваниями легких. В таких случаях опиоидные анальгетики могут снижать возбудимость дыхательного центра и повышать сопротивление дыханию.
С осторожностью надлежит использовать у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания CO2 - если отмечалось повышение внутричерепного давления, нарушения сознания или кома. Дюрогезик надлежит использовать с осторожностью у пациентов с опухолью мозга. Фентанил может вызывать брадикардию и, таким образом, его надлежит использовать с осторожностью у пациентов с брадиаритмиями. Надлежит с осторожностью использовать Дюрогезик у пациентов с артериальной гипотензией.
Пациентам с печеночной недостаточностью требуется тщательное наблюдение для своевременного выявления симптомов передозировки фентанила. В этом случае нужно снижение дозировки Дюрогезика. Опиоидные анальгетики могут повышать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей. Поэтому Дюрогезик надлежит использовать с осторожностью у пациентов с печеночной коликой в анамнезе. Пациентам с почечной недостаточностью требуется тщательное наблюдение.
При появлении симптомов передозировки нужно уменьшить дозу Дюрогезика.
Пациенты приклонного возраста могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациенты, и нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов вероятной передозировки фентанила, что потребует снижения дозировки Дюрогезика. При применении Дюрогезика (как и других сильнодействующих опиоидных анальгетиков) в некоторых случаях вероятно значительное угнетение дыхания. Пациентов надлежит тщательно обследовать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления Дюрогезика. При повторном введении опиоидных анальгетиков вероятно развитие толерантности, а также физической и психической зависимости. Ятрогенная зависимость при применении опиоидов отмечается редко.
Пациентам с лихорадкой требуется тщательное наблюдение для выявления характерных для опиоидных анальгетиков побочных эффектов и, при необходимости, последующая коррекция дозировки. Всем пациентам нужно избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой, на место аппликации Дюрогезика. Одновременное применение ритонавира и трансдермальной формы фентанила не предлогается, за исключением тех случаев, когда состояние пациента строго контролируется.
При необходимости прекращения применения Дюрогезика замену данного лекарства иными опиоидными анальгетиками надлежит проводить постепенно, начиная с низких доз. Такой режим замены препаратов нужен по причине постепенного снижения концентрации фентанила после удаления Дюрогезика, при этом 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает 17 ч. Отмена опиоидной анальгезии всегда должна быть постепенной для того, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Дюрогезик может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как вождение автотранспорта или работа с техникой. В период лечения нужно воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Симптомы: брадипноэ, апноэ, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, снижение АД, брадикардия. Лечение: удаление ТТС, физическая и вербальная стимуляция (пациента надлежит похлопывать по щекам, звать по имени), при необходимости - вспомогательная и искусственная вентиляция легких. Введение специфического антагониста - налоксона. Угнетение дыхания при передозировке может быть более длительным, чем период действия антагониста опиоидных рецепторов, поэтому может потребоваться повторное введение налоксона. Симптоматическая и поддерживающая терапия (в т.ч. введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - атропин, при снижении АД - восполнение ОЦК). Исчезновение анальгезирующего эффекта может привести к развитию резкого болевого приступа и выбросу катехоламинов.
При одновременном применении других препаратов, оказывающих угнетающее воздействие на ЦНС, включая опиоидные анальгетики, седативные и снотворные препараты, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, центральные миорелаксанты, антигистаминные препараты, обладающие седативным эффектом, и алкоголь, вероятно повышение риска развития и усиления гиповентиляции, снижение АД, чрезмерное седативное воздействие (прием любого из указанных препаратов одновременно с применением Дюрогезика требует особого наблюдения за пациентом).
Пероральный прием итраконазола (потенциального ингибитора изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг/сут в течение 4 дней не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры фентанила. Одновременный прием потенциальных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как ритонавир, может привести к повышению концентрации фентанила в плазме крови. Следствием этого считается повышение интенсивности и длительности как терапевтического действия, так и возможных побочных эффектов. Закись азота усиливает мышечную ригидность. Бупренорфин понижает эффекты фентанила. Нужно уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и антигипертензивными лекарствами. Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений при применении фентанила.
Препарат надлежит хранить при температуре от 15° до 25°C. Срок годности - 2 года. Дюрогезик надлежит хранить в недоступных для детей местах как до, так и после использования.
Пациента нужно проинформировать о том, что использованные ТТС надлежит сложить пополам липкой стороной внутрь и вернуть врачу для уничтожения в установленном порядке. Неиспользованные пластыри также нужно вернуть врачу для уничтожения. До начала использования препарат надлежит хранить в запечатанном пакете.