Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 5.25 см2 и скоростью высвобождения фентанила 12.5 мкг/ч (приблизительно 300 мкг в сутки); представляет собой полупрозрачный пластырь прямоугольной формы с закругленными углами, с бесцветным адгезивным слоем и прозрачной удаляемой защитной оболочкой, на подложке пластыря оранжевым цветом указаны торговое название и дозировка лекарства на латинском языке. 1 ТТС фентанил 2.1 мг. Состав подложки: сополимер полиэтилентерефталата (ПЭТ) и этиленвинилацетата (ЭВА). Состав адгезивного слоя: полиакрилат (Duro-Tak 87-4287). Состав защитной оболочки: силиконизированный полиэтилентерефталат (ПЭТ).
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 10.5 см2 и скоростью высвобождения фентанила 25 мкг/ч (приблизительно 600 мкг в сутки); представляет собой полупрозрачный пластырь прямоугольной формы с закругленными углами, с бесцветным адгезивным слоем и прозрачной удаляемой защитной оболочкой, на подложке пластыря розовым цветом указаны торговое название и дозировка лекарства на латинском языке. 1 ТТС фентанил 4.2 мг. Состав подложки: сополимер полиэтилентерефталата (ПЭТ) и этиленвинилацетата (ЭВА). Состав адгезивного слоя: полиакрилат (Duro-Tak 87-4287). Состав защитной оболочки: силиконизированный полиэтилентерефталат (ПЭТ).
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 21 см2 и скоростью высвобождения фентанила 50 мкг/ч (приблизительно 1.2 мг в сутки); представляет собой полупрозрачный пластырь прямоугольной формы с закругленными углами, с бесцветным адгезивным слоем и прозрачной удаляемой защитной оболочкой, на подложке пластыря светло-зеленым цветом указаны торговое название и дозировка лекарства на латинском языке. 1 ТТС фентанил 8.4 мг. Состав подложки: сополимер полиэтилентерефталата (ПЭТ) и этиленвинилацетата (ЭВА). Состав адгезивного слоя: полиакрилат (Duro-Tak 87-4287). Состав защитной оболочки: силиконизированный полиэтилентерефталат (ПЭТ).
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 31.5 см2 и скоростью высвобождения фентанила 75 мкг/ч (приблизительно 1.8 мг в сутки); представляет собой полупрозрачный пластырь прямоугольной формы с закругленными углами, с бесцветным адгезивным слоем и прозрачной удаляемой защитной оболочкой, на подложке пластыря голубым цветом указаны торговое название и дозировка лекарства на латинском языке. 1 ТТС фентанил 12.6 мг. Состав подложки: сополимер полиэтилентерефталата (ПЭТ) и этиленвинилацетата (ЭВА). Состав адгезивного слоя: полиакрилат (Duro-Tak 87-4287). Состав защитной оболочки: силиконизированный полиэтилентерефталат (ПЭТ).
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 42 см2 и скоростью высвобождения фентанила 100 мкг/ч (приблизительно 2.4 мкг в сутки); представляет собой полупрозрачный пластырь прямоугольной формы с закругленными углами, с бесцветным адгезивным слоем и прозрачной удаляемой защитной оболочкой, на подложке пластыря серым цветом указаны торговое название и дозировка лекарства на латинском языке. 1 ТТС фентанил 16.8 мг. Состав подложки: сополимер полиэтилентерефталата (ПЭТ) и этиленвинилацетата (ЭВА). Состав адгезивного слоя: полиакрилат (Duro-Tak 87-4287). Состав защитной оболочки: силиконизированный полиэтилентерефталат (ПЭТ).
Клинико-фармакологическая группа: Собственно агонист опиоидных рецепторов. Анальгетик.
Фармакологическое воздействие
Опиодный анальгетик для трансдермального применения.
Фентанил - синтетический анальгетик, взаимодействующий как правило с мю-опиоидными рецепторами. Относится к списку II наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, утвержденному Постановлением Правительства РФ № 681 от 30.06.98. Увеличивет активность антиноцицептивной системы, увеличивет порог болевой чувствительности. Нарушает передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому болевым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу. Основными терапевтическими эффектами лекарства являются анальгезирующий и седативный. Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме у пациентов, не применявших раньше опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл. Общее время действия лекарства - 72 ч.
Оказывает угнетающее воздействие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный центр. Увеличивет тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), понижает перистальтику кишечника, делает лучше всасывание воды из ЖКТ. Практически не оказывает влияния на АД, понижает почечный кровоток. В крови увеличивет содержание амилазы и липазы. Способствует наступлению сна. Вызывает эйфорию. Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию характеризуется значительными индивидуальными различиями.
Всасывание и распределение
Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме крови у пациентов, не применявших раньше опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл.
Дюрогезик Матрикс обеспечивает постоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 ч после аппликации.
Фентанил высвобождается с относительно постоянной скоростью, которая определяется сополимерной мембраной и диффузией фентанила через кожу. После аппликации Дюрогезика Матрикс концентрация фентанила в плазме крови постепенно повышается в течение первых 12-24 ч и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода времени. Уровень концентрации фентанила в плазме крови пропорционален размеру ТТС. После повторных аппликаций достигается равновесная концентрация в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера. Средние значения содержания несвязанных с белками плазмы крови фракций фентанила в плазме составляет 13-21%. Выделяется с грудным молоком.
Метаболизм и выведение
После удаления Дюрогезика Матрикс концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается, при этом T1/2 составляет приблизительно 17 ч (13-22 ч). Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после 4 аппликации) объясняет медленное исчезновение лекарства из плазмы крови.
Фентанил метаболизируется как правило в печени (N-дезалкилирование и гидроксилирование), а также в почках, кишечнике и надпочечниках. Около 75% фентанила выводится с мочой, как правило в виде метаболитов (не обладающих фармакологической активностью), при этом менее 10% лекарства выводится в неизменном виде. Около 9% лекарства выделяется с калом, как правило в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пожилых, истощенных или ослабленных заболевших клиренс фентанила может быть сниженным, что приводит к удлинению T1/2 фентанила. Поскольку фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к задержке выведения лекарства. У пациентов с циррозом печени при однократном применении Дюрогезика Матрикс не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя наблюдалась тенденция к повышению концентрации лекарства в плазме крови. Данные, полученные при в/в введении фентанила пациентам с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что при гемодиализе возможны изменения Vd фентанила, что может повлиять на концентрацию лекарства в сыворотке.
В ходе исследований Дюрогезика Матрикс фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов существенно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше.
Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрации фентанила в сыворотке могут повышаться где-то на 1/3, если температура тела повышается до 40°C.
Хронический болевой синдром сильной и средней выраженности:
Дозу Дюрогезика Матрикс надлежит подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента и регулярно оценивать ее адекватность после аппликации ТТС. Начальную дозу (размер системы) при первом применении подбирают, исходя из предшествующего использования опиоидных анальгетиков, степени толерантности и состояния пациента. У пациентов, раньше не принимавших опиоидные анальгетики, в роли начальной дозировки используют наименьшую дозу Дюрогезика - 25 мкг/ч.
Препарат прописывают в этой же дозе, если больной раньше получал промедол. Переход от пероральных или парентеральных форм опиоидных анальгетиков к Дюрогезику у пациентов с толерантностью к опиоидам надлежит проводить в следующей последовательности.
Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта Дюрогезика Матрикс не может быть произведена менее чем через 24 ч после аппликации. Этот промежуток времени обусловлен постепенным повышением концентрации фентанила в сыворотке после аппликации. Для успешного перехода с одного лекарства на другой предыдущую анальгезирующую терапию надлежит отменять постепенно после аппликации начальной дозировки Дюрогезика Матрикс.
Подбор дозировки и поддерживающая терапия Для подбора дозировки используют ТТС Дюрогезик Матрикс 12.5 мкг/ч. ТТС Дюрогезик Матрикс надлежит заменять новой каждые 72 ч. Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от достижения необходимого обезболивания. Если после аппликации начальной дозировки адекватное обезболивание не достигнуто, то через 3 дня дозировка может быть увеличена. Далее дозу возможно увеличивать через каждые 3 дня. Зачастую за один раз дозировка увеличивается на 12.5 мкг/ч или 25 мкг/ч, но нужно учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании (пероральные дозировки морфина 45 мг/сут и 90 мг/сут где-то соответствуют дозам Дюрогезика Матрикс 12.5 мкг/ч и 25 мкг/ч соответственно). Для достижения дозировки более 100 мкг/ч могут одновременно использоваться несколько ТТС.
Пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозировки анальгетиков короткого действия при возникновении "прорывающихся" болей. Некоторым пациентам могут потребоваться дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков при применении дозировки Дюрогезика Матрикс, превышающей 300 мкг/ч.
Способ применения Дюрогезик Матрикс надлежит наносить на плоскую поверхность кожи туловища или верхних отделов рук. Для аппликации предлогается выбрать место с минимальным волосяным покровом. Перед аппликацией волосы на месте аппликации надлежит состричь (не сбривать!). Если перед аппликацией пластыря место аппликации нужно вымыть, то это надлежит сделать с помощью чистой воды.
Не надлежит использовать мыло, лосьоны, масла или другие средства, т. к. они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой. Дюрогезик надлежит наклеить сразу после извлечения из запаянного пакета. Трансдермальную систему нужно плотно прижать ладонью на месте аппликации на 30 сек. Надлежит убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям. Дюрогезик рассчитан на непрерывное применение в течение 72 ч. Новая система может быть наклеена на другой участок кожи после удаления раньше наклеенного пластыря. На один и тот же участок кожи ТТС может быть наклеена только с интервалом в несколько дней.
Побочное воздействие
Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100, <1/10) и нечастые (≥ 1/1000, <1/100), редкие (≥ 1/10000, <1/1000) и очень редкие (<1/10000, включая отдельные случаи).
Прочие: часто - зуд, усиленное потоотделение; редко - кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), толерантность, а также физическая и психическая зависимость, астения, половая дисфункция и синдром отмены.
Местные реакции: иногда отмечаются кожная сыпь, эритема, зуд и жжение в месте аппликации. Эти реакции зачастую разрешаются в течение 24 часов после удаления ТТС. При переходе от раньше принимаемых опиоидных анальгетиков к применению Дюрогезика Матрикс или в случае внезапного прекращения терапии возможны симптомы, характерные для отмены опиоидов (тошнота, рвота, диарея, тревожное состояние, озноб). Медленное понижение дозировки способствует уменьшению выраженности таких симптомов.
Дюрогезик Матрикс не надлежит наносить на раздраженную, облученную или поврежденную кожу.
С осторожностью надлежит использовать препарат при хронических заболеваниях легких, внутричерепной гипертензии, опухолях мозга, черепно-мозговых травмах, брадиаритмиях, артериальной гипотензии, при почечной и печеночной недостаточности, у пациентов с печеночной или почечной коликой (в т.ч. в анамнезе), при желчнокаменной болезни, при гипотиреозе, у пациентов приклонного возраста, у истощенных и ослабленных пациентов, при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости до установления диагноза, при общем тяжелом состоянии, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, стриктурах мочеиспускательного канала, при лекарственной зависимости, алкоголизме, суицидальной наклонности, при гипертермии, при одновременном приеме инсулина, ГКС, антигипертензивных препаратов и ингибиторов МАО.
Данных по применению Дюрогезика Матрикс при беременности недостаточно.
Дюрогезик Матрикс не надлежит использовать при беременности за исключением случаев острой необходимости. Не предлогается использовать Дюрогезик Матрикс при родах, т.к. фентанил проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного. Фентанил выделяется с грудным молоком, может оказывать седативное воздействие и вызвать угнетение дыхания у детей.
Следовательно, Дюрогезик Матрикс не надлежит использовать у кормящей матери в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
Состорожностью надлежит использовать препарат при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
Состорожностью надлежит использовать препарат при почечной недостаточности.
Пациентам, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты, требуется тщательный контроль состояния в течение 24 ч после удаления Дюрогезика Матрикс, т.к. концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 (13-22) ч. ТТС Дюрогезик Матрикс запрещено резать или делить на части, а также повреждать любым способом, поскольку это может привести к неконтролируемому высвобождению фентанила. Дюрогезик Матрикс может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с ХОБЛ и иными хроническими заболеваниями легких.
В таких случаях опиоидные анальгетики могут снижать возбудимость дыхательного центра и повышать сопротивление дыханию.
С осторожностью надлежит использовать у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания CO2 - если отмечалось повышение внутричерепного давления, нарушения сознания или кома. Дюрогезик Матрикс надлежит использовать с осторожностью у пациентов с опухолью мозга. Фентанил может вызывать брадикардию и, таким образом, его надлежит использовать с осторожностью у пациентов с брадиаритмиями. Надлежит с осторожностью использовать Дюрогезик Матрикс у пациентов с артериальной гипотензией. Так как фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к задержке выведения лекарства.
У пациентов с циррозом печени при однократном применении Дюрогезика Матрикс не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя концентрация лекарства в сыворотке имела тенденцию к повышению. Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов передозировки фентанила.
В этом случае нужно снижение дозировки Дюрогезика Матрикс. Опиоидные анальгетики могут повышать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей. Дюрогезик Матрикс надлежит использовать с осторожностью у пациентов с печеночной коликой в анамнезе. Менее10% фентанила выводится почками в неизменном виде, у фентанила нет известных активных метаболитов, которые выводились бы почками. Данные, полученные при в/в введении фентанила у пациентов с почечной недостаточностью, позволяют предположить, чтооб ъем распределения фентанила может изменяться при гемодиализе, а это может повлиять на концентрацию лекарства в сыворотке. Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении.
При появлении симптомов передозировки нужно уменьшить дозу Дюрогезика. Данные, полученные при исследованиях в/в введения фентанила, позволяют предположить, что у пожилых пациентов может снижаться клиренс и удлиняться период полувыведения. Пациенты приклонного возраста могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациенты.
В ходе исследований Дюрогезика Матрикс фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов существенно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше. Пожилые пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов вероятной передозировки фентанила, что потребует снижения дозировки Дюрогезика Матрикс. Поскольку у истощенных и ослабленных пациентов может снижаться клиренс и удлиняться период полувыведения лекарства, истощенные и ослабленные пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов вероятной передозировки фентанила, что потребует снижения дозировки Дюрогезика Матрикс.
При применении Дюрогезика (как и других сильнодействующих опиоидных анальгетиков) в некоторых случаях вероятно значительное угнетение дыхания. Пациентов надлежит тщательно обследовать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления Дюрогезика Матрикс.
При повторном введении опиоидных анальгетиков вероятно развитие толерантности, а также физической и психической зависимости. Ятрогенная зависимость при применении опиоидов отмечается редко. Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрации фентанила в сыворотке могут повышаться где-то на одну треть, если температура тела повышается до 40°С.
Следовательно, пациенты с лихорадкой должны находиться под тщательным наблюдением для выявления характерных для опиоидных анальгетиков побочных эффектов и, при необходимости, последующей коррекции дозировки. Всем пациентам нужно избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой, на место аппликации Дюрогезика Матрикс. Одновременное применение ритонавира и трансдермальной формы фентанила не предлогается, за исключением тех случаев, когда состояние пациента строго контролируется.
При необходимости прекращения применения Дюрогезика замену данного лекарства иными опиоидными анальгетиками надлежит проводить постепенно, начиная с низких доз. Такой режим замены препаратов нужен по причине постепенного снижения концентрации фентанила после удаления Дюрогезика, при этом 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает 17 ч. Отмена опиоидной анальгезии всегда должна быть постепенной для того, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Дюрогезик может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как вождение автотранспорта или работа с техникой.
В период лечения нужно воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Симптомы: брадипноэ, апноэ, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, снижение АД, брадикардия. Лечение: удаление ТТС, физическая и вербальная стимуляция (пациента надлежит похлопывать по щекам, звать по имени), при необходимости - вспомогательная и искусственная вентиляция легких.
Введение специфического антагониста - налоксона. Угнетение дыхания при передозировке может быть более длительным, чем период действия антагониста опиоидных рецепторов, поэтому может потребоваться повторное введение налоксона. Симптоматическая и поддерживающая терапия (в т.ч. введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - атропин, при снижении АД - восполнение ОЦК). Исчезновение анальгезирующего эффекта может привести к развитию резкого болевого приступа и выбросу катехоламинов.
При одновременном применении других препаратов, оказывающих угнетающее воздействие на ЦНС, включая опиоидные анальгетики, седативные и снотворные препараты, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, центральные миорелаксанты, антигистаминные препараты, обладающие седативным эффектом, и алкоголь, вероятно повышение риска развития и усиления гиповентиляции, снижение АД, чрезмерное седативное воздействие (прием любого из указанных препаратов одновременно с применением Дюрогезика Матрикс требует особого наблюдения за пациентом).
Пероральный прием итраконазола (потенциального ингибитора изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг/сут в течение 4 дней не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры фентанила. Одновременный прием потенциальных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как ритонавир, может привести к повышению концентрации фентанила в плазме крови.
Следствием этого считается повышение интенсивности и длительности как терапевтического действия, так и возможных побочных эффектов. Дюрогезик Матрикс усиливает результат антигипертезивных препаратов. Бета-адреноблокаторы могут понизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии( в т.ч. при стернотомии), но увеличивают риск брадикардии.
Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон понижают анальгезирующий результат фентанила и устраняют его угнетающее воздействие на дыхательный центр.
Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с ваголитической активностью (в т.ч. панкурония бромид) понижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и артериальной гипертензии; миорелаксанты, не обладающие ваголитической активностью (в т. ч. сукцинилхолин) не понижают риск брадикардии и артериальной гипертензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Закись азота усиливает мышечную ригидность.
Бупренорфин понижает эффекты фентанила. Нужно уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и антигипертензивными лекарствами. Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений при применении фентанила.
Препарат надлежит хранить при температуре от 15° до 25°C. Срок годности - 2 года. Дюрогезик надлежит хранить в недоступных для детей местах как до, так и после использования. Пациента нужно проинформировать о том, что использованные ТТС надлежит сложить пополам липкой стороной внутрь и вернуть врачу для уничтожения в установленном порядке.
Неиспользованные пластыри также нужно вернуть врачу для уничтожения. До начала использования препарат надлежит хранить в запечатанном пакете.