Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в виде пористой массы или таблетки белого или почти белого цвета; приложенный растворитель - прозрачный бесцветный раствор. 1 фл. 1 мл готового р-ра парекоксиб (в форме натриевой соли) 20 мг 20 мг. Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата гептагидрат, фосфорная кислота и/или натрия гидроксид (для поддержания уровня рН).
Растворитель: р-р натрия хлорида 0.9% - 1 мл. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в виде пористой массы или таблетки белого или почти белого цвета; приложенный растворитель - прозрачный бесцветный раствор. 1 фл. 1 мл готового р-ра парекоксиб (в форме натриевой соли) 40 мг 20 мг. Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата гептагидрат, фосфорная кислота и/или натрия гидроксид (для поддержания уровня рН). Растворитель: р-р натрия хлорида 0.9% - 2 мл.
Клинико-фармакологическая группа: НПВС. Cелективный ингибитор ЦОГ-2. Фармакологическое воздействие НПВП. Селективный ингибитор ЦОГ-2. После введения лекарства Династат его действующее вещество парекоксиб быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба. Механизм действия вальдекоксиба связан с ингибированием синтеза простагландинов с участием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
Вальдекоксиб воздействует как избирательный ингибитор ЦОГ-2 в отношении простагландинов как периферического, так и центрального действия; при этом он не ингибирует ЦОГ-1 и практически не оказывает влияния на зависящие от ЦОГ-1 физиологические процессы в тканях, особенно в слизистой оболочке желудка и кишечника, а также не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Благодаря избирательному действию на ЦОГ-2 и отсутствию влияния на ЦОГ-1 частота образования эндоскопически подтвержденных язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки при использовании Династата ниже, чем на фоне неселективных НПВП.
После в/в или в/м введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро метаболизируется до вальдекоксиба, являющегося фармакологически активным компонентом.
Всасывание
После в/в введения Династата в диапазоне доз 20, 50 и 80 мг/сут изменения таких фармакокинетических показателей вальдекоксиба как AUC и Cmax носят линейный характер. После однократного в/в или в/м введения парекоксиба натрия в дозе 20 мг Cmax вальдекоксиба достигается приблизительно через 30 мин и 1 ч соответственно. Значения AUC и Cmax вальдекоксиба сходны после в/в и в/м введения.
Распределение
Css вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза/сут достигаются в течение 4 суток. Vd вальдекоксиба после в/в введения составляет приблизительно 55 л. Связывание с белками плазмы составляет где-то 98% при концентрациях, которые достигаются при использовании максимальной дозировки (80 мг/сут). Вальдекоксиб, но не парекоксиб, в основном накапливается в эритроцитах.
Метаболизм
Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту при этом T1/2 вальдекоксиба из плазмы составляет где-то 22 мин. Интенсивно метаболизируется в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, а также путем CYP-независимого глюкуронирования (где-то 20%) сульфонамидного составляющего.
В плазме обнаруживается гидроксилированный метаболит вальдекоксиба, который проявляет активность в роли ингибитора ЦОГ-2. На его долю приходится приблизительно 10% концентрации вальдекоксиба; в связи с тем, что концентрация этого метаболита низка, возможно считать, что он не оказывает значимого клинического влияния после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.
Выведение
Вальдекоксиб выводится путем метаболического превращения в печени, и лишь менее 5% вальдекоксиба в неизмененном виде выводится с мочой. Неизмененного парекоксиба в моче не обнаруживается, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Где-то 70% дозировки выделяется с мочой в форме неактивных метаболитов. Плазматический клиренс для вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После в/в или в/м введения парекоксиба натрия T1/2 вальдекоксиба составляет около 8 ч. Препарат не выводится при гемодиализе.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Отмечено, что у пациентов приклонного возраста клиренс вальдекоксиба снижен, поэтому концентрация вальдекоксиба в плазме где-то на 40% выше, чем у молодых. Css вальдекоксиба в плазме на 16% выше у женщин приклонного возраста, чем у мужчин приклонного возраста.
У пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести при введении 20 мг Династата в/в парекоксиб быстро выводится из плазмы. Поскольку для вальдекоксиба почки не играют существенной роли в выведении, и, следовательно, состояние их функции не оказывает значимого влияния на фармакокинетику лекарства, не выявляется изменения клиренса вальдекоксиба даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.
При поражениях печени средней тяжести не отмечается снижения скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб. Поскольку у таких пациентов воздействие вальдекоксиба усиливается более чем в 2 раза (на 130%), нужно снижение дозировки.
Династат может назначаться в/в или в/м как однократно, так и виде регулярных повторных инъекций или по мере необходимости. После начала терапии дозировка должна корректироваться в зависимости от реакции пациента. Есть опыт применения лекарства в течение 7 дней.
При острой боли рекомендуемая разовая начальная дозировка составляет 40 мг для в/в или в/м введения. Затем, при необходимости, возможно продолжать введение каждые 6-12 ч по 20-40 мг; при этом суточная дозировка не должна превышать 80 мг. В/в болюсная инъекция может производиться непосредственно в вену или же в трубку установленной заранее системы для в/в инфузий. В/м введение надлежит производить медленно и глубоко в мышцу. Для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей препарат вводят в дозе 40 мг в/в или в/м (предпочтительнее в/в) за 45-30 мин до хирургического вмешательства.
Для поддержания анальгезии может потребоваться повторное послеоперационное введение лекарства по схеме, описанной для лечения острой боли. Для уменьшения надобности в опиоидных анальгетиках Династат возможно использовать в сочетании с опиоидными анальгетиками по схеме, описанной для лечения острой боли. Суточная потребность в опиоидах снижается на 20-40% в случае их одновременного назначения. Оптимальный результат достигается, когда Династат вводят перед введением опиоидов. Пациентам приклонного возраста корректировки дозировки, в основном, не требуется.
Но у пожилых пациентов с массой тела менее 50 кг лечение надлежит начинать с введения половины рекомендованной дозировки; при этом наибольшая суточная дозировка не должна превышать 40 мг.
Пациентам с незначительно выраженным нарушением функции печени корректировки дозировки зачастую не требуется.
Пациентам с нарушением функции печени средней тяжести препарат надлежит назначать с осторожностью, введение начинать с половины рекомендованной дозировки, а максимальную суточную дозу надлежит понизить до 40 мг. Опыт применения Династата у пациентов с тяжелыми поражениями печени отсутствует; потому назначение лекарства таким пациентам не предлогается. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости в организме, парекоксиб надлежит назначать в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно мониторировать функцию почек.
Правила приготовления раствора для инъекций
Для приготовления раствора применяется 1 мл (для флаконов по 20 мг) или 2 мл (для флаконов по 40 мг) 0.9% раствора натрия хлорида д/и. Также могут использоваться следующие растворители: 5% раствор декстрозы (глюкозы) д/и, 5% раствор декстрозы с 0.45% натрия хлоридом д/и (раствор, приготовленный с использованием указанных растворителей, считается изотоническим).
Применение растворов Рингера-лактата (Хартмана) д/и или Рингера-лактата д/и с 5% декстрозой для приготовления раствора Династата не предлогается, так как это приводит к выпадению осадка. Применение в роли растворителя стерильной воды д/и также не предлогается, поскольку полученный в результате раствор не будет изотоническим.
Приготовленный раствор запрещено охлаждать или замораживать. После растворения Династат возможно вводить в систему для в/в инфузий, содержащую следующие растворители: раствор натрия хлорида д/и (0.9%), раствор декстрозы д/и (5%), раствор Рингера-лактата д/и, 5% раствор декстрозы с 0.45% натрия хлоридом.
Введение раствора Династата в системы для в/в инфузий, содержащие 5% раствор декстрозы в Лактате-Рингера или другие, не перечисленные выше препараты, не предлогается, поскольку это может вызвать выпадение осадка. Династат не надлежит смешивать с иными лекарствами.
Побочное воздействие
Дерматологические реакции: часто - усиление потоотделения, зуд; иногда - сыпь, послеоперационные осложнения в месте раны (замедление заживления раны);
Прочие: часто - боль в спине, периферические отеки, послеоперационная анемия, экхимозы; иногда - астения. Местные реакции: иногда - боль в месте введения, патологическое отделяемое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины, раневая инфекция (в т.ч. при операциях аорто-коронарного шунтирования). Указанные редкие серьезные побочные эффекты отмечались на фоне приема НПВП и также не могут быть полностью исключены для Династата.
С осторожностью надлежит назначать препарат при проведении аорто-коронарного шунтирования, в случае задержки жидкости в организме (в т.ч. при состояниях возникающих или ухудшающихся из-за нее, включая хроническую сердечную недостаточность и артериальную гипертензию), при дегидратации, эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ в анамнезе, воспалительных заболеваниях кишечника, при проведении операций на органах ЖКТ, урологических операций, при умеренно выраженной печеночной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности.
Нет опыта применения Династата при беременности. Династат надлежит использовать во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Применение Династата противопоказано в III триместре беременности, поскольку из-за ингибирования синтеза простагландинов, он может вызывать снижение сократительной активности матки, а также преждевременное закрытие Боталлова протока.
Неизвестно выделяется ли парекоксиб с грудным молоком, поэтому, принимая во внимание потенциальный риск развития побочных эффектов от парекоксиба у вскармливаемого ребенка и учитывая важность лекарства для матери, стоит оценить продолжать ли грудное вскармливание или начинать терапию Династатом, прервав вскармливание на время лечения.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с незначительно выраженным нарушением функции печени корректировки дозировки зачастую не требуется. Пациентам с нарушением функции печени средней тяжести препарат надлежит назначать с осторожностью, введение начинать с половины рекомендованной дозировки, а максимальную суточную дозу надлежит понизить до 40 мг. Опыт применения Династата у пациентов с тяжелыми поражениями печени отсутствует; потому назначение лекарства таким пациентам не предлогается. Состояние пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или тех, у которых тестированием выявлено отклонение функции печени, должно быть под тщательным наблюдением во время лечения Династатом.
Применение при нарушениях функции почек
При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости в организме, парекоксиб надлежит назначать в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно мониторировать функцию почек.
При лечении препаратом Династат отмечались случаи образования язв (в т.ч. перфоративных) и кровотечения из верхних отделов ЖКТ. В связи с этим надлежит соблюдать осторожность при назначении лекарства пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечениями из ЖКТ в анамнезе и воспалительными заболеваниями ЖКТ в активной форме и в анамнезе, а также пожилым пациентам, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту.
В случае появления первых признаков кожной сыпи или других признаков повышенной чувствительности Династат надлежит отменить. На фоне применения вальдекоксиба отмечено развитие реакций повышенной чувствительности (анафилактоидные реакции и ангионевротический отек) у пациентов, принимающих вальдекоксиб, они также не исключены для парекоксиба. Эти реакции отмечались у пациентов, с уже известными и еще нет, аллергическими реакциями на сульфонамиды.
После назначения парекоксиба антикоагулянтная активность особенно тщательно должна мониторироваться в течение нескольких первых дней у пациентов, принимающих варфарин или подобные ему препараты, поскольку такие пациенты могут быть подвержены большему риску появления кровотечений. Из-за ингибирования синтеза простагландинов, у ряда пациентов, принимающих парекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому надлежит соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с состояниями, возникшими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением.
Надлежит соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с выраженной дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию. Нет опыта применения лекарства у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Применение Династата у них не предлогается. Препарат надлежит использовать с осторожностью при лечении пациентов с нарушениями функции печени средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе.
Состояние пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или тех, у которых тестированием выявлено отклонение функции печени, должно быть под тщательным наблюдением во время лечения Династатом. Из-за противовоспалительного действия Династат может понизить значимость диагностических признаков (в частности, лихорадки), в определении инфекции. Династат надлежит использовать с осторожностью после операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории пациентов повышен риск развития серьезных побочных реакций, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у тех, чей индекс массы тела >30 кг/м2.
Пациентам, получающим терапию флуконазолом, Династат надлежит назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом корректировки дозировки не требуется. Надлежит осуществлять тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке после начала терапии Династатом или после изменения режима его дозирования у пациентов, получающих терапию литием. Из-за недостаточного воздействия на функцию тромбоцитов парекоксиб запрещено рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний.
Применение в педиатрии
Нет опыта применения лекарства у пациентов в возрасте до 18 лет.
Воздействие на возможность к управлению автотранспортом и работе с механизмами
В период лечения вероятно возникновение головокружения, сонливости и беспокойства, поэтому нужно воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Однократные дозировки до 200 мг парекоксиба вводились в/в здоровым добровольцам без появления клинически значимых побочных эффектов. Парекоксиб в дозе 50 мг вводился в/в 2 раза/сут (100 мг/сут) в течение 7 дней при этом не выявлялось признаков токсичности. Данные о клинической симптоматике передозировки отсутствуют. В случае подозрения на передозировку лекарства Династат показано симптоматическое лечение. Диализ вряд ли будет полезен для выведения лекарства, поскольку парекоксиб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы.
Династат при одновременном использовании может понизить антигипертензивный результат ингибиторов АПФ. Совместное применение лекарства Династат с варфарином вызывает небольшое увеличение AUC варфарина, а также протромбинового времени.
При одновременном использовании Династата с флуконазолом (ингибитор CYP2C9) значение AUC парекоксиба в плазме увеличивается на 62%, с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) - на 38%. Вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба) вызывает значительное уменьшение сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса лития и как результат - увеличение на 34% AUC лития в сыворотке.
Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при его одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон). При одновременном использовании Династата концентрация декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в плазме увеличивается в 3 раза.
Надлежит соблюдать осторожность при одновременном назначении Династата и препаратов, метаболизм которых осуществляется в основном с участием изофермента CYP2D6, и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол). Не отмечается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между парекоксибом и назначенными в/в или внутрь мидазоламом, гепарином, пропофолом, фентанилом или алфентанилом. Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между вальдекоксибом и глибенкламидом (глибуридом), метотрексатом, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/норэтиндрон).
Нет фактов свидетельствующих о взаимодействии парекоксиба и ингаляционных анестетиков, таких как закись азота и изофлуран. Парекоксиб не влияет на антитромботическое воздействие ацетилсалициловой кислоты.
Одновременное назначение с налоксоном не оказывает влияния на выраженность анальгезирующего эффекта вальдекоксиба, поэтому предполагается, что одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения седативного эффекта и дополнительного угнетения дыхательного центра. НПВП могут снижать эффективность фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов. При одновременном использовании НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливается нефротоксическое воздействие последних.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.