Раствор для инфузий прозрачный или немного опалесцирующий от бесцветного до желтоватого цвета; разрешается присутствие белых и аморфных видимых частиц. 1 мл 1 фл. цетуксимаб 2 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия фосфата дигидрат, натрия хлорид, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат. Представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР). Сигнальные пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки, в развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточную инвазию/процесс метастазирования. Эрбитукс связывается с РЭФР с аффинностью, которая где-то в 5-10 раз превышает таковую, характерную для эндогенных лигандов. Эрбитукс блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Эрбитукс также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток.
В исследованиях in vitro и in vivo Эрбитукс ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР. In vitro Эрбитукс ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo Эрбитукс ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и уменьшает активность ангиогенеза и метастазирования опухолей.
Появление антихимерных антител у человека (ЧАХА) считается результатом воздействия класса химерных антител. Современные данные по выработке ЧАХА ограничены.
В целом, измеряемые титры ЧАХА выявляются у 3.7% изученных заболевших с частотами от 0% до 8.5% в исследованиях с подобными показаниями. На настоящее время отсутствуют четкие данные о нейтрализующем действии ЧАХА на Эрбитукс. Появление ЧАХА не коррелированно с развитием реакций гиперчувствительности или любыми иными нежелательными эффектами цетуксимаба.
В/в инфузии Эрбитукса продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении лекарства в дозах от 5 до 500 мг/м2 площади поверхности тела.
Всасывание и распределение
При назначении Эрбитукса в исходной дозе 400 мг/м2площади поверхности тела среднее значение Cmax составляло 185±55 мкг/мл. Средний Vd был где-то эквивалентным сосудистой области (2.9 л/м2 в диапазоне от 1.5 до 6.2 л/м2). Средний клиренс соответствовал 0.022 л/ч/м2 площади поверхности тела. Сывороточные концентрации достигали стабильных значений через 3 недели применения цетуксимаба в режиме монотерапии. Среднее значение пика концентрации составляло 155.8 мкг/мл через 3 недели и 151.6 мкг/мл через 8 недель, в то же время, соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41.3 и 55.4 мкг/мл, соответственно. В исследовании по комбинированному назначению Эрбитукса с иринотеканом среднее значение снижения концентраций соответствовало 50.0 мкг/мл через 12 недель и 49.4 мкг/мл через 36 недель.
Метаболизм и выведение
Описаны несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то имеется малых пептидов или аминокислот. Цетуксимаб имеет продолжительный T1/2 с варьированием значений в диапазоне от 70 до 100 ч в указанной дозе.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста, функции почек и печени.
Эрбитукс вводят в виде в/в инфузии со скоростью не более 10 мг/мин (5 мл/мин). Перед инфузией нужно проведение премедикации антигистаминными лекарствами.
Иринотекан вводят не раньше чем через 1 ч после окончания инфузии Эрбитукса. Терапию Эрбитуксом предлогается продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.
При использовании Эрбитукса для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи в сочетании с лучевой терапией, лечение Эрбитуксом предлогается начинать за 7 дней до начала лучевого лечения и продолжать еженедельные введения лекарства до окончания лучевой терапии.
Рекомендации по корректировке дозового режима
Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз или не разрешаются до 2 степени выраженности во время отмены лекарства, терапию Эрбитуксом надлежит прекратить.
Правила применения лекарства Эрбитукс вводят в/в через внутренний линейный фильтр с использованием инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса. Для вливания нужно применять отдельную инфузионную систему. В конце инфузии систему надлежит промыть стерильным 0.9% раствором натрия хлорида. Эрбитукс представляет собой бесцветный раствор, который может содержать беловатые аморфные частицы лекарства, которые не оказывают влияния на его качество.
Несмотря на то, раствор должен быть профильтрован через внутренний линейный фильтр с размером пор в 0.2–0.22 микрометра во время введения лекарства. Эрбитукс совместим с полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными мешками для инфузионных растворов, с полиэтиленовыми, этилвинилацетатными, поливинилхлоридными, полибутадиеновыми или полиуретановыми инфузионными системами и с полиэтерсульфоновыми, полиамидными или полисульфоновыми линейными фильтрами. Эрбитукс запрещено смешивать с иными лекарственными средствами.
Фильтрация в системе с инфузионным насосом или гравитационной капельницей. Перед введением необходимое количество лекарства с помощью стерильного шприца (минимальный объем 50 мл) переносится из флаконов в стерильный контейнер или мешок для инфузионных растворов. Далее надлежит установить в инфузионную систему соответствующий линейный фильтр, который нужно смочить перед началом инфузии Эрбитуксом или 0.9% стерильным раствором натрия хлорида.
Используя гравитационную капельницу или инфузионный насос надлежит установить скорость введения в соответствии с рекомендациями.
Фильтрация в системе со шприцевым насосом
Перед введением необходимое количество лекарства из флакона набирается в стерильный шприц минимальным объемом в 50 мл. Шприц с раствором лекарства устанавливается в шприцевой насос. Соответствующий линейный фильтр подсоединяется к набору для инфузий, затем инфузионная система подсоединяется к шприцу. Надлежит установить скорость введения в соответствии с указаниями и начать инфузию после предварительного смачивания линейного фильтра Эрбитуксом или стерильным 0.9% раствором натрия хлорида. Повторить процедуру до полного вливания рассчитанного объема лекарства. При появлении признаков закупорки фильтра во время инфузии его нужно заменить.
Раствор Эрбитукса не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов в связи с чем, при обращении с ним надлежит строго соблюдать правила асептики. Препарат предлогается применять как возможно быстрее после вскрытия флакона. Если препарат не был использован сразу, время и условия хранения готового к применению лекарства перед использованием не должны превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С. При употреблении препарат сохраняет свои химические и биохимические свойства в течение 20 ч при 25°С.
Побочное воздействие
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при использовании Эрбитукса, распределены по частоте появления в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000). Инфузионные реакции: очень часто – слабо или умеренно выраженные лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, одышка; часто - выраженные инфузионные реакции (зачастую развиваются в течение первого часа первой инфузии и в нечастых случаях могут привести к летальному исходу), включающие в себя обструкцию дыхательных путей (бронхоспазм, стридор, охриплость, затруднение речи), крапивницу, снижение АД, потерю сознания, стенокардию.
Основной механизм развития этих реакций не установлен. Вероятно некоторые из них могут носить анафилактоидную/анафилактическую природу. Дерматологические реакции: очень часто – акне-подобная сыпь и/или кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз, изменения ногтей (в частности, паронихия). В 15% дерматологические реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развиваются в первые 3 недели лечения и зачастую проходят без последствий после отмены лекарства (при соблюдении рекомендаций по коррекции режима дозирования). Нарушение целостности кожного покрова в отдельных случаях может привести к развитию суперинфекций, которые могут вызвать воспаление подкожной жировой клетчатки, рожистое воспаление и даже стафилококковый эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) или сепсис.