Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 5 см2, круглая, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, с надпечаткой "AMCX" на подложке пластыря. 1 ТТС выделение в течение 24 ч ривастигмин 9 мг 4.6 мг. Вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол, поли(бутилметакрилат, метилметакрилат), акриловый сополимер. Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, диметикон (силиконовое масло 12.500 cSt), D,L-α-токоферол.
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) с площадью контактной поверхности 10 см2, круглая, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, с надпечаткой "BHDI" на подложке пластыря. 1 ТТС выделение в течение 24 ч ривастигмин 18 мг 9.5 мг. Вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол, поли(бутилметакрилат, метилметакрилат), акриловый сополимер. Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, диметикон (силиконовое масло 12.500 cSt), D,L-α-токоферол.
Клинико-фармакологическая группа: Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы головного мозга. Препарат для лечения деменции.
Фармакологическое воздействие
Ингибитор холинэстеразы. Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и делает лучше нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное воздействие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, например, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона.
Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.
Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. У молодых здоровых мужчин при использовании ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1.5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню где-то через 9 ч. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 ч.
У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг 2 раза/сут (наибольшая дозировка). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный результат лекарства сохранялся в течении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период).
Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.
Использование Экселона в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE ) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (в т.ч. внимания, памяти, речи), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, плаксивость, иллюзии, галлюцинации).
Всасывание
Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон, происходит медленно. После применения первой дозировки лекарства время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 ч. Cmax достигается через 10-16 ч. После достижения Cmax концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС. Css ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч.
В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет где-то 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозировки концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при использовании ТТС Экселон в диапазоне доз от 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч.
Тем не менее, что экспозиция (Cmax и AUC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном использовании, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозировки ТТС Экселон.
При увеличении дозировки из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 раз. Относительная разница между Cmax и Cmin ривастигмина (индекс колебания, ИК) при использовании ТТС Экселон, находилась в пределах от 0.58 до 0.77, что существенно меньше, чем при пероральном использовании (ИК от 3.96 до 6.24).
Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон (дозировка в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозировки ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 ч).
У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг Css ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 кг; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение Css приблизительно в 2 раза. Воздействие массы тела на экспозицию ривастигмина считается особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозировки лекарства. Ривастигмин нормально высвобождался из ТТС Экселон в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (около 50% от содержания лекарства). Наибольший показатель AUC∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо.
Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Но плазменная концентрация ривастигмина при втором использовании ТТС Экселон была выше, чем в первые сутки.
Распределение
Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (около 40%), легко проникает через ГЭБ. Кажущийся Vd составляет 8- 2.7 л/кг.
Метаболизм
Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T1/2 из плазмы крови около 3.4 ч после удаления пластыря. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T1/2 после применения ТТС Экселон (3.4 ч) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 и 1.7 ч соответственно) лекарства. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную возможность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%).
В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 мг, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.
Соотношение AUС∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТСпротив 3.5 при пероральном использовании, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.
Выведения
Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозировки. С калом выводится менее 1% дозировки.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов приклонного возраста с болезнью Альцгеймера при использовании ТТС Экселон не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом. Изучение применения ТТС Экселон, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.
У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Cmax где-то на 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами. Изучение применения ТТС Экселон, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.
У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Cmax и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами; но у заболевших с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений Cmax и AUC не наблюдалось.
Терапию препаратом Экселон надлежит проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа. Начальная дозировка. Лечение препаратом надлежит начинать с применения ТТС Экселон 4.6 мг/24 ч 1 раз/сут. После 4 недель лечения, при хорошей переносимости, дозировка лекарства может быть увеличена путем применения ТТС Экселон 9.5 мг/24 ч. Поддерживающаяся дозировка. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента предлогается использование ТТС Экселон 9.5 мг/24 ч.
У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозировки лекарства. Надлежит временно прекратить терапию препаратом в случае появления нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (в т.ч. тремора) до их разрешения.