Таблетки диспергируемые круглые, плоскоцилиндрические, почти белого цвета, со скошенным краем и оттиском "J 125/NVR". 1 таб. деферазирокс 125 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 оснований), лактозы моногидрат (сухой аэрозоль), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Таблетки диспергируемые круглые, плоскоцилиндрические, почти белого цвета, со скошенным краем и оттиском "J 250/NVR". 1 таб. деферазирокс 250 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 оснований), лактозы моногидрат (сухой аэрозоль), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Таблетки диспергируемые круглые, плоскоцилиндрические, почти белого цвета, со скошенным краем и оттиском "J 500/NVR". 1 таб. деферазирокс 500 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 оснований), лактозы моногидрат (сухой аэрозоль), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Клинико-фармакологическая группа: Комплексообразующее соединени.
Фармакологическое воздействие
Комплексообразующий препарат. Явлеяется тройным лигандом, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1. Препарат усиливает экскрецию железа, в основном с калом. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке. В исследовании обмена железа у взрослых заболевших β-талассемией с посттрансфузионной перегрузкой железом при использовании Эксиджада в суточных дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг средняя эффективная экскреция железа составляла в среднем 0.0119 мг Fe /кг, 0.329 мг Fe/кг и 0.445 мг Fe/кг массы тела в сутки соответственно.
Использование Эксиджада было изучено у взрослых пациентов и детей старше 2 лет с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом. Основные заболевания, требующие регулярных трансфузий, включали β-талассемию, серповидно-клеточную анемию и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластические синдромы, врожденная гипопластическая анемия Даймонда-Блэкфена, приобретенная апластическая анемия и другие редкие формы анемий).
Ежедневное использование Эксиджада в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в течение 1 года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий приводило к уменьшению запасов общего железа в организме; содержание железа в печени снижалось в среднем соответственно почти на 0.4 мг Fe/г и 0.9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно.
Подобный терапевтический ответ наблюдался при использовании Эксиджада у пациентов с перегрузкой железа и при других типах анемий. Использование лекарства в суточной дозе 10 мг/кг в течение 1 года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови. Поскольку уровень ферритина в сыворотке крови, определяемый ежемесячно, отражал изменения содержания железа в печени, динамика концентрации ферритина в сыворотке крови может являться критерием для оценки эффективности терапии.
Всасывание
Деферазирокс нормально абсорбируется после приема внутрь, среднее время достижения Cmax в плазме крови составляет около 1.5-4 ч. Абсолютная биодоступность (по AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с в/в введением. AUC увеличивалась приблизительно в 2 раза при приеме во время завтрака с высоким содержанием жира (содержание жира обуславливает >50% энергетической ценности) и почти на 50% при приеме во время стандартного завтрака. Биодоступность (по AUC) деферазирокса умеренно (приблизительно 13-25%) повышалась при приеме за 30 мин до приема пищи с нормальным или высоким содержанием жиров. Общая экспозиция (AUC) деферазирокса при приеме в виде суспензии с апельсиновым или яблочным соком была эквивалентной экспозиции лекарства при использовании в виде водной суспензии (относительные значения AUC 103% и 90% соответственно).
В равновесном состоянии Cmax и AUC0 -24 ч деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор кумуляции -1.3-2.3.
Распределение
Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся Vd - приблизительно 14 л у взрослых.
Метаболизм
Главным путем метаболизма деферазирокса считается глюкуронизация с последующей экскрецией с желчью.
Возможно, происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая реабсорбция (энтерогепатическая рециркуляция). Деферазирокс подвергается глюкуронизации главным образом с помощью UGT1A1 и в меньшей степени - UGT1A3.
Метаболизм (окислительный) деферазирокса, опосредуемый CYP450, у человека выражен в меньшей степени (около 8%). Доказательств, свидетельствующих об индукции или ингибировании ферментов при использовании лекарства в терапевтических дозах, не есть. In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксимочевиной.
Выведение
Деферазирокс и его метаболиты выводятся в основном с калом (84% дозировки). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозировки). Средний T1/2 варьирует от 8 до 16 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов.
У детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50%, чем у взрослых. Но это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования лекарства устанавливают индивидуально. Фармакокинетика деферазирокса у пациентов приклонного возраста (старше 65 лет) не изучена.
У пациентов с нарушениями функции печени пли почек фармакокинетика деферазирокса не изучена. Повышение уровней печеночных трансаминаз до 5 раз по сравнению с ВГН не оказывает влияния на фармакокинетику деферазирокса.
Терапию Эксиджадом предлогается начинать после трансфузии более 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (в частности, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л). Дозировки (в мг/кг) надлежит рассчитывать и округлять максимально близко к дозе целой таблетки (250 мг, 500 мг). Эксиджад надлежит принимать внутрь 1 раз/сут до еды, по крайней мере, за 30 мин до еды, предпочтительно в одно и тоже время дня ежедневно. Начальная дозировка Рекомендуемая начальная суточная дозировка Эксиджада составляет 20 мг/кг массы тела.
Для пациентов, получающих введение более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно более 4-х переливаний крови в месяц для взрослых), с целью снижения перегрузки организма железом может быть рассмотрено использование начальной суточной дозировки 30 мг/кг.
У пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно более 2-х переливаний крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормального уровня железа в организме может быть рассмотрено использование начальной суточной дозировки 10 мг/кг.
У пациентов с хорошим клиническим эффектом на фоне лечения дефероксамином, начальная дозировка Эксиджада должна составлять половину от раньше применяемой дозировки дефероксамина (в частности, у больного, получавшего 40 мг/кг/сут дефероксамина в течение 5 дней в неделю или эквивалентное количество, терапию Эксиджадом возможно начинать с дозировки 20 мг/кг/сут).
Поддерживающая дозировка
Предлогается ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозировки Эксиджада каждые 3-6 месяцев, основываясь на изменениях уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозировки надлежит проводить "шагами"; "шаг" составляет 5-10 мг/кг. Направление коррекции дозировки определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). Не предлогается использование дозировки более 30 мг/кг, поскольку опыт применения лекарства в более высоких дозах ограничен. Если концентрация ферритина в сыворотке значительно ниже 500 мкг/л, надлежит рассмотреть вопрос о прерывании лечения Эксиджадом.
Для пациентов приклонного возраста (старше 65 лет) не требуется коррекции режима дозирования. Для детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет коррекции режима дозирования не требуется. При расчете дозировки для этой категории пациентов надлежит учитывать изменение массы тела с течением времени. Использование Эксиджада у пациентов с нарушениями функции почек не изучалось. Лечение Эксиджадом надлежит проводить с осторожностью у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови выше возрастной нормы. Не требуется коррекции начальной дозировки для пациентов с нарушениями функции почек.
Уровень креатинина в сыворотке крови надлежит контролировать 1 раз в месяц; при необходимости суточную дозу надлежит уменьшать на 10 мг/кг. Использование Эксиджада у пациентов с нарушениями функции печени не изучалось; у этой категории заболевших препарат надлежит использовать с осторожностью. Не требуется коррекции начальной дозировки для пациентов с нарушениями функции печени. Контроль функции печени надлежит проводить 1 раз в месяц.
Правила применения лекарства
Из таблеток диспергируемых готовят суспензию. Таблетки помещают в стакан с водой или апельсиновым или яблочным соком (100-200 мл) и размешивают в жидкости до получения однородной суспензии. Приготовленную суспензию принимают внутрь, после чего к ее остаткам в стакане добавляют небольшое количество воды или сока, перемешивают и после этого также выпивают эту жидкость. Не предлогается разводить диспергируемые таблетки в газированных напитках или в молоке. Таблетки диспергируемые запрещено жевать или проглатывать целиком.
Побочное воздействие
Наиболее частые нежелательные реакции, о которых сообщалось при длительной терапии Эксиджадом у взрослых и детей, включали нарушения со стороны пищеварительной системы (26% пациентов) - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, и дерматологические нарушения (7%) - кожная сыпь. Эти реакции являются дозозависимыми, основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер и в большинстве случаев исчезают даже при продолжении лечения.